Pieck, Anne Christin: Pharmakokinetik und Platin-DNA-Adduktbildung von Oxaliplatin. - Bonn, 2004. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-04156
@phdthesis{handle:20.500.11811/2078,
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author = {{Anne Christin Pieck}},
title = {Pharmakokinetik und Platin-DNA-Adduktbildung von Oxaliplatin},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2004,
note = {Oxaliplatin, ein Platinkomplex der dritten Generation, zeichnet sich durch gute antitumorale Wirksamkeit aus. Aufgrund fehlender Kreuzresistenz zu anderen in der Therapie etablierten Platinkomplexen und des günstigen Toxizitätsprofils wird die Substanz breit eingesetzt, vor allem bei kolorektalen Karzinomen, aber auch bei anderen Tumorentitäten im Rahmen klinischer Studien. Die dosislimitierende Toxizität von Oxaliplatin besteht in einer sensorischen peripheren Neuropathie.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Platinpharmakokinetik und die Platin-DNA-Adduktbildung in Leukozyten untersucht und die Variabilität der bestimmten Parameter charakterisiert. Weiterhin wurden patientenindividuelle Faktoren hinsichtlich ihres Einflusses auf die Pharmakokinetik und dynamik geprüft. Außerdem wurde untersucht, in wie weit Zusammenhänge zwischen pharmakokinetischen Parametern und dem Ausmaß der DNA-Platinierung einerseits und klinischen Effekten wie Tumoransprechen und therapieassoziierter Toxizität andererseits bestehen.
Die Untersuchung der Platin-Konzentrations-Zeit-Verläufe in Ultrafiltrat, Plasma, Vollblut und Erythrozyten erfolgte mittels einer validierten flammenlosen Atomabsorptionsspektrometrie-Methode. Für die Quantifizierung der Platin-DNA-Addukte wurden zunächst Leukozyten aus Vollblut und dann aus diesen die DNA isoliert. Danach erfolgte die Quantifizierung der DNA mittels UV-Spektrometrie sowie des an die DNA gebundenen Platins mittels adsorptiver Voltammetrie.
In Kooperation mit 6 Kliniken wurden insgesamt 52 Patienten untersucht, die mit vier unterschiedlichen oxaliplatinhaltigen Kombinationstherapien behandelt wurden. Vor, während und nach der Oxaliplatininfusion wurden 6 bis 15 Blutproben pro Patient und Zyklus entnommen. In den Matrizes Ultrafiltrat, Plasma, Vollblut und Erythrozyten wurden die Platin-Konzentrations-Zeit-Verläufe mit Hilfe von Kompartiment-Modellen pharmakokinetisch ausgewertet. Als Einflussfaktoren auf die Platinpharmakokinetik konnten Gewicht, Geschlecht, Körperoberfläche und die Nierenfunktion ermittelt werden. Weiterhin konnten Zusammenhänge zwischen der Platinexposition in Erythrozyten und der Toxizität beobachtet werden.
Verglichen mit den pharmakokinetischen Parametern war die interindividuelle Variabilität der DNA-Platinierung in Leukozyten sehr hoch. Als Einflussfaktor auf das Ausmaß der Adduktbildung konnte das Geschlecht identifiziert werden. Neben einem Zusammenhang der maximalen Platin-Nukleotid-Verhältnisse mit der Neurotoxizität wurde festgestellt, dass die DNA-Platinierung 48 h nach Infusionsbeginn für Patienten mit Response höher war als für Non-Responder.
Falls sich dieser Sachverhalt in größeren Studien bestätigt, könnten Adduktmessungen zur Therapieindividualisierung eingesetzt werden.},

url = {https://hdl.handle.net/20.500.11811/2078}
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