Zimmer, Sebastian: Somatische Mutationen im Gen des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen und ihre Effekte auf die Signaltransduktions-Mediatoren Akt, Stat3 und MAPK. - Bonn, 2008. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5M-15980
@phdthesis{handle:20.500.11811/3813,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5M-15980,
author = {{Sebastian Zimmer}},
title = {Somatische Mutationen im Gen des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen und ihre Effekte auf die Signaltransduktions-Mediatoren Akt, Stat3 und MAPK},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2008,
note = {Neue Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit der niedermolekularen EGFR-Antagonisten Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®) in der Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) auf Mutationen im EGFR-Gen zurückzuführen ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, den Einfluss von EGFR-Mutationen auf die Aktivität des Rezeptors und seiner Signaltransduktionswege zu charakterisieren. Dazu wurden hier, zum ersten Mal die Aktivierungsmuster des EGFR und seinen drei wichtigsten Signaltransduktionskaskaden umfassend in NSCLC-Tumorresektaten analysiert. Das Verständnis der molekularbiologischen Pathomechanismen dieser Tumorsubgruppen ist für die Verbesserung vorhandener Tyrosinkinaseinhibitoren, Entwicklung neuer Therapiestrategien und der Patientenselektion von entscheidender Bedeutung.
Zunächst wurden die Exone 18, 19 und 21 des EGFR von 67 NSCLC-Proben sequenziert. Insgesamt zeigten sich in 12 Fällen Mutationen im EGFR-Gen. Diese Mutationen traten bevorzugt in Frauen und ausschließlich in Adenokarzinomen auf. Anschließend wurden die funktionellen Konsequenzen dieser Mutationen auf den Aktivierungszustand des EGFR getestet. Die Aktivität des Rezeptors ist von der Phosphorylierung intrazellulärer Tyrosinreste abhängig, die mithilfe spezifischer Antikörper immunhistochemisch nachgewiesen wurde. Es zeigte sich, dass alle EGFR-Mutationen zu einer erhöhten EGFR-Aktivität führen. Interessanterweise konnten spezifische EGFR-Phosphorylierungsmuster in den Tumorresektaten identifiziert werden. Vor allem Tyr-992 und Tyr-1173 waren signifikant häufiger phosphoryliert. Da unterschiedliche Phosphorylierungsmuster verschiedene zelluläre Funktionen initiieren, wurde als nächstes die Aktivität der drei wichtigsten EGFR-Signaltransduktionskaskaden untersucht. Nur Akt, aber weder Stat3 noch MAPK war bei Patienten mit Mutationen im EGFR vermehrt phosphoryliert. In nicht-mutierten Tumoren wurde eine Induktion des MAPK Signalweges nach EGFR Tyr-992 Phosphorylierung beobachtet. Schließlich wurde mittels FISH-Analyse gezeigt, dass EGFR-Mutationen vermehrt EGFR-Amplifikationen aufweisen.
Diese Ergebnisse identifizieren Eigenschaften von EGFR-mutierten NSCLC Proben die als Filterkriterien für die Indikation spezifischer Chemotherapien genutzt werden könnten, da die Effektivität von EGFR-Antagonisten mit aktivierenden Mutationen korreliert. Die hier beschriebenen molekularen Pathomechanismen sind auch für die Entwicklung von neuen Therapiestrategien von Bedeutung.},

url = {https://hdl.handle.net/20.500.11811/3813}
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