Akute hämodynamische Effekte des AT1-Rezeptorantagonisten Losartan bei Ratten mit portaler Hypertension
Akute hämodynamische Effekte des AT1-Rezeptorantagonisten Losartan bei Ratten mit portaler Hypertension
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DissertationPrüfungsdatum
01.06.2006Datum der Veröffentlichung
2006Erstgutachter
Sauerbruch, TilmanZweitgutachter
Wolf, MichaelMetadaten
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Inhalt
Einletung: Portale Hypertension bei Leberzirrhose resultiert aus einem erhöhten intrahepatischen Widerstand und gesteigertem portalvenösem Einstrom. Der Angiontensin II Typ 1 Rezeptor-Antagonist Losartan wurde als Pfortaderdruck senkendes Medikament bei Patienten mit Leberzirrhose vorgeschlagen. Ziel dieser Studie war die Untersuchung systemischer und splanchnischer hämodynamischer Effekte bei verschiedenen Dosierungen von Losartan.
Methoden: Bei 35 Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose wurden 3, 10, 30 mg/kg Losartan oder Lösungsmittel intravenös appliziert. 10 sham-operierte Tiere dienten als Kontrollen. Mittlerer arterieller Druck und Pfortaderdruck wurden mit Hilfe von Kathetern in der Femoralarterie und der Pfortader gemessen. Systemische und splanchnische Hämodynamik und mesenterisch-systemische Shuntrate wurden mit Hilfe der Farbmikrosphären-Methode bestimmt.
Ergebnisse: Losartan senkt den Pfortaderdruck (Sham: 9.1+-0.4. Zirrhose: 19.3+-1.1, nach 3mg/kg Losartan: 16.4+-0.4, nach 10mg/kg Losartan: 15.6+-0.6, nach 30mg/kg Losartan: 14.9+-0.6 mmHg) ohne eine Senkung des intrahepatischen Flusswiderstandes, aber es senkt den portalvenösen Einstrom (Sham: 4.3+-0.6. Zirrhose: 8.6+-1.4, nach 3mg/kg Losartan: 3.8+-0.7, nach 10mg/kg Losartan: 4.7+-0.5, nach 30mg/kg Losartan: 5.9+-0.9 mmHg). Dies erfolgt entweder durch eine Steigerung des splanchnischen Gefäßwiederstandes bei 3mg/kg Dosis oder einer Reduktion des splanchnischen Perfusionsdruck-Gradienten über eine Senkung des mittleren arteriellen Drucks bei 10 und 30 mg/kg Dosis (Mittlerer arterieller Druck: Sham: 109.7+-4.8. Zirrhose: 109.4+-2.8, nach 3mg/kg Losartan: 99.7+-2.9, nach 10mg/kg Losartan: 89.9+-3.4, nach 30mg/kg Losartan: 81.0+-2.9 mmHg).
Schlußfolgerung: Niedrige Dosierungen von Losartan reduzieren den Pfortaderdruck über einen Anstieg des splanchnischen Gefäßwiderstandes ohne hypotensive Nebenwirkungen auf den arteriellen Blutdruck. Acute haemodynamic effects of losartan in anaesthetized cirrhotic rats
Background: Portal hypertension in cirrhosis is due to increased intrahepatic vascular resistance to portal outflow as well as increased portal tributary blood flow. The angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan has been suggested as a portal pressure lowering drug in patients with cirrhosis. Aim of this study was to investigate the systemic and splanchnic hemodynamic effects of different doses of losartan.
Methods: In 35 anaesthetized rats with secondary biliary cirrhosis 3, 10 or 30 mg losartan/kg or solvent were administered intravenously. Ten sham-operated rats served as controls. Mean arterial pressure and portal pressure were measured by catheters in the femoral artery or portal vein. Systemic and splanchnic hemodynamics and mesenterico-systemic shunt rate were determined by the colored microsphere method.
Results: Losartan reduced portal pressure (sham: 9.1+-0.4. cirrhosis: 19.3+-1.1, after 3mg/kg losartan 16.4+-0.4, after 10mg/kg losartan 15.6+-0.6, after 30mg/kg losartan 14.9+-0.6 mmHg) without reducing portal sinusoidal resistance. However, in cirrhotic rats it reduced portal tributary blood flow (sham: 4.3+-0.6. cirrhosis: 8.6+-1.4, after 3mg/kg losartan 3.8+-0.7, after 10mg/kg losartan 4.7+-0.5, after 30mg/kg losartan 5.9+-0.9 mmHg). This was due either to an increase in splanchnic vascular resistance at the 3 mg/kg dose or to a reduction in the splanchnic perfusion-pressure gradient secondary to a reduction in mean arterial pressure at the 10 and 30 mg/kg dose (mean arterial pressure: sham: 109.7+-4.8. cirrhosis: 109.4+-2.8, after 3mg/kg losartan 99.7+-2.9, after 10mg/kg losartan 89.9+-3.4, after 30mg/kg losartan 81.0+-2.9 mmHg).
Conclusions: Low doses of Losartan reduce portal hypertension by an increase in splanchnic vascular resistance without hypotensive side effects on arterial pressure.
Methoden: Bei 35 Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose wurden 3, 10, 30 mg/kg Losartan oder Lösungsmittel intravenös appliziert. 10 sham-operierte Tiere dienten als Kontrollen. Mittlerer arterieller Druck und Pfortaderdruck wurden mit Hilfe von Kathetern in der Femoralarterie und der Pfortader gemessen. Systemische und splanchnische Hämodynamik und mesenterisch-systemische Shuntrate wurden mit Hilfe der Farbmikrosphären-Methode bestimmt.
Ergebnisse: Losartan senkt den Pfortaderdruck (Sham: 9.1+-0.4. Zirrhose: 19.3+-1.1, nach 3mg/kg Losartan: 16.4+-0.4, nach 10mg/kg Losartan: 15.6+-0.6, nach 30mg/kg Losartan: 14.9+-0.6 mmHg) ohne eine Senkung des intrahepatischen Flusswiderstandes, aber es senkt den portalvenösen Einstrom (Sham: 4.3+-0.6. Zirrhose: 8.6+-1.4, nach 3mg/kg Losartan: 3.8+-0.7, nach 10mg/kg Losartan: 4.7+-0.5, nach 30mg/kg Losartan: 5.9+-0.9 mmHg). Dies erfolgt entweder durch eine Steigerung des splanchnischen Gefäßwiederstandes bei 3mg/kg Dosis oder einer Reduktion des splanchnischen Perfusionsdruck-Gradienten über eine Senkung des mittleren arteriellen Drucks bei 10 und 30 mg/kg Dosis (Mittlerer arterieller Druck: Sham: 109.7+-4.8. Zirrhose: 109.4+-2.8, nach 3mg/kg Losartan: 99.7+-2.9, nach 10mg/kg Losartan: 89.9+-3.4, nach 30mg/kg Losartan: 81.0+-2.9 mmHg).
Schlußfolgerung: Niedrige Dosierungen von Losartan reduzieren den Pfortaderdruck über einen Anstieg des splanchnischen Gefäßwiderstandes ohne hypotensive Nebenwirkungen auf den arteriellen Blutdruck.
Background: Portal hypertension in cirrhosis is due to increased intrahepatic vascular resistance to portal outflow as well as increased portal tributary blood flow. The angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan has been suggested as a portal pressure lowering drug in patients with cirrhosis. Aim of this study was to investigate the systemic and splanchnic hemodynamic effects of different doses of losartan.
Methods: In 35 anaesthetized rats with secondary biliary cirrhosis 3, 10 or 30 mg losartan/kg or solvent were administered intravenously. Ten sham-operated rats served as controls. Mean arterial pressure and portal pressure were measured by catheters in the femoral artery or portal vein. Systemic and splanchnic hemodynamics and mesenterico-systemic shunt rate were determined by the colored microsphere method.
Results: Losartan reduced portal pressure (sham: 9.1+-0.4. cirrhosis: 19.3+-1.1, after 3mg/kg losartan 16.4+-0.4, after 10mg/kg losartan 15.6+-0.6, after 30mg/kg losartan 14.9+-0.6 mmHg) without reducing portal sinusoidal resistance. However, in cirrhotic rats it reduced portal tributary blood flow (sham: 4.3+-0.6. cirrhosis: 8.6+-1.4, after 3mg/kg losartan 3.8+-0.7, after 10mg/kg losartan 4.7+-0.5, after 30mg/kg losartan 5.9+-0.9 mmHg). This was due either to an increase in splanchnic vascular resistance at the 3 mg/kg dose or to a reduction in the splanchnic perfusion-pressure gradient secondary to a reduction in mean arterial pressure at the 10 and 30 mg/kg dose (mean arterial pressure: sham: 109.7+-4.8. cirrhosis: 109.4+-2.8, after 3mg/kg losartan 99.7+-2.9, after 10mg/kg losartan 89.9+-3.4, after 30mg/kg losartan 81.0+-2.9 mmHg).
Conclusions: Low doses of Losartan reduce portal hypertension by an increase in splanchnic vascular resistance without hypotensive side effects on arterial pressure.
Schlagwörter
Angiotensin, Losartan, Zirrhose, Portale Hypertension, cirrhosis, portal hypertension
Klassifikation (DDC)
610 Medizin, GesundheitShiozawa, Jean Thomas Kiyoshi: Akute hämodynamische Effekte des AT1-Rezeptorantagonisten Losartan bei Ratten mit portaler Hypertension. - Bonn, 2006. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5M-07830
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5M-07830
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Methoden: Bei 35 Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose wurden 3, 10, 30 mg/kg Losartan oder Lösungsmittel intravenös appliziert. 10 sham-operierte Tiere dienten als Kontrollen. Mittlerer arterieller Druck und Pfortaderdruck wurden mit Hilfe von Kathetern in der Femoralarterie und der Pfortader gemessen. Systemische und splanchnische Hämodynamik und mesenterisch-systemische Shuntrate wurden mit Hilfe der Farbmikrosphären-Methode bestimmt.
Ergebnisse: Losartan senkt den Pfortaderdruck (Sham: 9.1+-0.4. Zirrhose: 19.3+-1.1, nach 3mg/kg Losartan: 16.4+-0.4, nach 10mg/kg Losartan: 15.6+-0.6, nach 30mg/kg Losartan: 14.9+-0.6 mmHg) ohne eine Senkung des intrahepatischen Flusswiderstandes, aber es senkt den portalvenösen Einstrom (Sham: 4.3+-0.6. Zirrhose: 8.6+-1.4, nach 3mg/kg Losartan: 3.8+-0.7, nach 10mg/kg Losartan: 4.7+-0.5, nach 30mg/kg Losartan: 5.9+-0.9 mmHg). Dies erfolgt entweder durch eine Steigerung des splanchnischen Gefäßwiederstandes bei 3mg/kg Dosis oder einer Reduktion des splanchnischen Perfusionsdruck-Gradienten über eine Senkung des mittleren arteriellen Drucks bei 10 und 30 mg/kg Dosis (Mittlerer arterieller Druck: Sham: 109.7+-4.8. Zirrhose: 109.4+-2.8, nach 3mg/kg Losartan: 99.7+-2.9, nach 10mg/kg Losartan: 89.9+-3.4, nach 30mg/kg Losartan: 81.0+-2.9 mmHg).
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Methoden: Bei 35 Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose wurden 3, 10, 30 mg/kg Losartan oder Lösungsmittel intravenös appliziert. 10 sham-operierte Tiere dienten als Kontrollen. Mittlerer arterieller Druck und Pfortaderdruck wurden mit Hilfe von Kathetern in der Femoralarterie und der Pfortader gemessen. Systemische und splanchnische Hämodynamik und mesenterisch-systemische Shuntrate wurden mit Hilfe der Farbmikrosphären-Methode bestimmt.
Ergebnisse: Losartan senkt den Pfortaderdruck (Sham: 9.1+-0.4. Zirrhose: 19.3+-1.1, nach 3mg/kg Losartan: 16.4+-0.4, nach 10mg/kg Losartan: 15.6+-0.6, nach 30mg/kg Losartan: 14.9+-0.6 mmHg) ohne eine Senkung des intrahepatischen Flusswiderstandes, aber es senkt den portalvenösen Einstrom (Sham: 4.3+-0.6. Zirrhose: 8.6+-1.4, nach 3mg/kg Losartan: 3.8+-0.7, nach 10mg/kg Losartan: 4.7+-0.5, nach 30mg/kg Losartan: 5.9+-0.9 mmHg). Dies erfolgt entweder durch eine Steigerung des splanchnischen Gefäßwiederstandes bei 3mg/kg Dosis oder einer Reduktion des splanchnischen Perfusionsdruck-Gradienten über eine Senkung des mittleren arteriellen Drucks bei 10 und 30 mg/kg Dosis (Mittlerer arterieller Druck: Sham: 109.7+-4.8. Zirrhose: 109.4+-2.8, nach 3mg/kg Losartan: 99.7+-2.9, nach 10mg/kg Losartan: 89.9+-3.4, nach 30mg/kg Losartan: 81.0+-2.9 mmHg).
Schlußfolgerung: Niedrige Dosierungen von Losartan reduzieren den Pfortaderdruck über einen Anstieg des splanchnischen Gefäßwiderstandes ohne hypotensive Nebenwirkungen auf den arteriellen Blutdruck.},
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