Auswirkungen von chronischem sozialem Stress als Depressionsmodell auf die strukturelle Plastizität im Motorkortex der Maus

Abstract

Chronisch sozialer Stress gilt als eine der weltweit führenden Gesundheitsgefahren des 21. Jahrhunderts. Zu den Kernsymptomen assoziierter Folgeerkrankungen wie Depressionen zählen, neben kognitiven und affektiven Veränderungen, auch Störungen der Motorik mit den Kernsymptomen psychomotorische Verlangsamung und Antriebsarmut. Ziel dieser Arbeit war erstmalig im Motorkortex stressassoziierte Veränderungen der Neuroplastizität und Inflammation im Mausmodell nachzuweisen, diese mit Lern- und Verhaltensdaten der Tiere zu korrelieren und dysfunktionsspezifische Mechanismen zu identifizieren, um Hinweise auf neurobiologische Resilienzfaktoren zu erhalten. Die Klassifizierung als stress-resilient bzw. stress-suszeptibel erfolgte durch spezifische Verhaltensversuche. Vor und nach Stressexposition sowie während der grob- und feinmotorischen Lernaufgaben erfolgte zu acht Zeitpunkten über insgesamt 35 Tage in Th1-GFP-Mäusen mittels Zwei-Photonen-Mikroskopie die Analyse dendritischer Spines des primären Motorkortex (Layer II-III). Es folgte mittels Immunhistochemie, und Fluoreszensmikroskopie eine Zellzählung und Aktivitätsklassifikation der GFAP-markierten Astrozyten in den tieferen (Layer V) und oberflächlicheren Hirnschichten (Layer I-III). Die Iba-1-markierte Mikroglia wurde in ihrer Ausdehnung, umspannter Kortexfläche, Morphologie und Kolokalisation mit GFP-markierten Dendriten untersucht. Die als stress-suszeptibel klassifizierten Tiere zeigten, entsprechend ihres Phänotyps, anhaltenden Verhaltensauffälligkeiten mit einem erniedrigtem Score im Nestbau und reduzierter Interaktionszeit noch drei Wochen nach Stressexposition. Unabhängig des Stressphänotyps zeigten alle Tiere in der Spineanalyse einen stressinduzierten Spineverlust, im Vergleich zur Kontrollgruppe, und eine Instabilität neugebildeter Spines, was in einem feinmotorischen Lernversagen beider Tiergruppen resultierte. Für die stress-resiliente Kohorte war eine deutlich gesteigerte Fähigkeit zur Spineneubildung mit Erholung der Spinedichte auf Kontrollniveau bereits nach 11 Tagen nachweisbar. In der Immunhistochemie zeigten die stress-suszeptiblen Tiere in den oberen Zellschichten mehr GFAP-positive Zellen mit zusätzlich höherem Aktivierungsscore. Auch die morphologischen mikroglialen Änderungen waren, neben einer höheren dentritischen Kolokalisation, nur in den stress-suszeptiblen Tieren nachweisbar. Es konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass psychomotorische Symptome stressassoziierter Erkrankungen mit stressphänotypisch unabhängigen Störungen der Neuroplastizität im Motorkortex und motorischen Lerndefiziten korrelieren. Regenerationsfähigkeit und fehlende Neuroinflammation waren Resilienzmerkmale. Offen bleibt, ob die nachgewiesene Netzwerkstörung nur ein passagerer Effekt ist, oder ob chronischer sozialer Stress auch bei scheinbarer Resilienz eine anhaltende neuronale Schädigung verursacht.