Analyse des Mutationsspektrums bei 46,XY Differences of Sex Development

Abstract

Für 16 Individuen mit Differences of Sex Development (DSD) wurden Exome sequenziert, um für jeden Fall mittels zugrunde liegender Genmutation die Entstehung des jeweiligen DSD-Phänotyps erklären zu können. In sechs dieser Exome waren Mutationen in Genen zu finden, für die bereits phänotypische DSD-Ausprägungen nachgewiesen wurden, sodass diese Fälle mit Literaturdaten verglichen werden konnten. Zusätzlich erfolgte der Nachweis von Mutationen in drei Genen, die bisherige DSD-Entstehungsmechanismen ergänzen und erweitern könnten. Hierzu gehört eine Mutation im Gen <em>KISS1</em> (Kisspeptin) bei einem 46,XY DSD-Individuum. Des Weiteren konnte ein neues DSD-Entstehungsmodell durch den Nachweis von Mutationen in Genen, die für die endocytotischen Transportproteine LRP2 (Megalin) und LMBR1L (Lipocalinrezeptor 1) (Chatelet et al., 1986 und Wojnar et al., 2003) codieren, erstellt werden. Hierzu fanden sich zum einen bei zwei DSD-Individuen <em>LRP2</em>-Mutationen, in den zugehörigen Genitalhautfibroblasten konnte eine Reduktion der LRP2-Proteinexpression um über 50 % nachgewiesen werden. Zum anderen waren drei DSD-Individuen Mutationen in <em>LMBR1L</em> zu finden. Für die Genitalhautfibroblasten von zwei dieser Individuen zeigte sich eine Beeinträchtigung von <em>LMBR1L</em>-Transkription und LMBR1L-Proteinexpression, zusätzlich fand sich eine Reduktion aller drei LMBR1L-Mutanten in der Zellmembran der jeweiligen Genitalhautfibroblasten. Die Klonierung von <em>LMBR1L</em>-Wildtyp und <em>LMBR1L</em>-Mutanten sowie deren Transfektion und Expression in einem Zellmodell konnte die Reduktion aller drei nachgewiesenen LMBR1L-Mutanten in der Zellmembran bestätigen. Durch den bereits erbrachten Nachweis einer Steroidendocytose über LRP2 (Nykjaer et al., 1999 und Hammes et al., 2005) sowie der vorhandenen Charakterisierung von Merkmalen einer beeinträchtigten Geschlechtsentwicklung bei <em>Lrp2</em>-Knockout-Mäusen (Hammes et al., 2005) konnte zusammen mit Beschreibungen von Lipocalinen, die als Liganden des Lipocalinrezeptors Steroide binden (Flower, 1996), ein neues Modell der DSD-Entstehung erstellt werden. In diesem Modell könnten Mutationen in <em>LRP2</em> und <em>LMBR1L</em> bei Individuen mit einem DSD-Phänotyp eine mögliche, LRP2-/LMBR1L-vermittelte, Sexualsteroid-Endocytose beeinträchtigen. Eine hierdurch verminderte intrazelluläre Hormonkonzentration in Zielzellen der Sexualsteroide könnte in einer Beeinträchtigung der hormonell vermittelten Genexpressionsprozesse mit Ausprägung von DSD-Charakteristiken (Achermann und Hughes, 2011) resultieren.