Ermittlung spezifischer Muster kortikaler Atrophie bei älteren Erwachsenen in Abhängigkeit von genetischen Risikoscores für die

Abstract

Die Alterung des Gehirns geht mit einer kontinuierlichen Veränderung der neuronalen Strukturen sowie einer allgemeinen strukturellen Atrophie und damit einem Leistungsverlust einher. Der Alterungsprozess des menschlichen Gehirns ist hochvariabel, was eine Unterscheidung zwischen altersbedingten Änderungen und krankheitsbedingten Änderungen erschwert. Außerdem beeinflussen genetische Faktoren sowohl den Alterungsprozess als auch die Entstehung von Krankheiten. Ein Beispiel hierfür ist die Alzheimer-Erkrankung, die in industrialisierten Gesellschaften mit gestiegener Lebenserwartung einen wachsenden Anteil unter den älteren Erwachsenen einnimmt. Neben verschiedenen Faktoren, wie z.B. Umweltfaktoren wie Ausprägungen von Lebensstil, Bildung, Beruf oder Suchtmittelkonsum, ist ebenso der Einfluss der genetischen Faktoren im Rahmen des Alterungsprozesses von großer Bedeutung. Daher ordnet man die late-onset Alzheimer-Erkrankung (LOAD) den multifaktoriellen Krankheiten zu. Sie stellt bis heute eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen des Gehirns dar. Bislang haben nur wenige Bildgebungs-Studien die kombinierten Effekte von häufigen genetischen Varianten, die mit der LOAD assoziiert sind, auf die Struktur der Großhirnrinde (kortikale Dicke) von älteren Menschen untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde der Schwerpunkt auf die Untersuchung mehrerer genetischen Loci, die mit der LOAD genomweit assoziiert sind auf die Hirnstruktur älterer gesunder Erwachsener gelegt. In der vorliegenden Studie wurde ein kumulativer Score aus bekannten genomweit-assoziierten Suszeptibilitätsvarianten (n=20) der LOAD berechnet und dessen Effekt auf die Hirnrindendicke bei älteren Erwachsenen aus einer bevölkerungsbasierten Stichprobe untersucht. Im Ergebnis wurde ein ähnliches Muster kortikaler Atrophie (rechter inferiorer frontaler, linker posteriorer temporalen und medialer occipitaler Kortex) beobachtet. Um die Unterschiede der Hirnrindendicke auf biologischer Signalweg-Ebene zu untersuchen, wurde der Risikoscore unterteilt und für Alzheimer-spezifische Signalwege berechnet. Die Muster kortikaler Atrophie der Hauptanalyse konnten ebenfalls in einigen Signalweg-spezifischen Analysen mit wenigen Änderungen nachgewiesen werden. Weitere signifikante Ergebnisse konnten im Bereich des superior parietalen und mittlerem/anterioren cingulären Kortex als zwei individuelle Muster nachgewiesen werden. Alle Muster kortikaler Atrophie, ausgenommen das Muster im superior parietalen Kortex, wurden durch ApoE beeinflusst. Die gefundenen Atrophiemuster ähneln unabhängig berichteten Atrophiemustern bei der LOAD und den Vorstadien. Die vorliegenden Ergebnisse sind ein erster Schritt, um Rückschlüsse auf den Zusammenhang eines genetischen Risikos für LOAD und die Verringerung der kortikalen Dicke in spezifischen Kortexregionen bei (noch) gesunden älteren Menschen zu ziehen.

<strong>Pathway-Specific Genetic Risk for Alzheimer’s Disease Differentiates Regional Patterns of Cortical Atrophy in Older Adults</strong> <br /> Brain aging is highly variable and represents a challenge to delimit aging from disease processes. Moreover, genetic factors may influence both aging and disease. Here we focused on this issue and investigated effects of multiple genetic loci previously identified to be associated with late-onset Alzheimer’s disease (AD) on brain structure of older adults from a population sample.We calculated a genetic risk score (GRS) using genome-wide significant single-nucleotide polymorphisms from genome-wide association studies of AD and tested its effect on cortical thickness (CT).We observed a common pattern of cortical thinning (right inferior frontal, left posterior temporal, medial occipital cortex). To identify CT changes by specific biological processes, we subdivided the GRS effect according to AD-associated pathways and performed follow-up analyses. The common pattern from the main analysis was further differentiated by pathway-specific effects yielding a more bilateral pattern. Further findings were located in the superior parietal and mid/anterior cingulate regions representing 2 unique pathway-specific patterns. All patterns, except the superior parietal pattern, were influenced by apolipoprotein E. Our step-wise approach revealed atrophy patterns that partially resembled imaging findings in early stages of AD. Our study provides evidence that genetic burden for AD contributes to structural brain variability in normal aging.