Cytolytic T cells in chronic HIV-1 infection
HIV-specific cytolytic T cells play an important role in the control of viral replication and have the ability to suppress viremia to undetectable levels in HIV elite controllers, but they are not capable to eradicate the HIV reservoir even in the presence of highly efficient ART. It is known that cytolytic cells, like HIV-specific CD8 T cells, are excluded from B-cell follicles which makes the B cell follicle an immune privileged site blocking effector cells to enter.
HIV-specific CD8 T cells fail to clear infection even in the presence of ART and cure strategies such as “shock-and-kill”. Little is known how ART contributes to HIV-specific CD8 T cell function and the ability to clear HIV infection. Here, the impact of different ART regimens on the function of CD8 T cells were assessed to proliferate, migrate and express effector cytokines.We observed that treatment with the newer INSTIs (DTG and EVG) had a significant negative impact on major CD8 T cell functions as well as on the respiratory activity. We demonstrated that DTG, as part of first-line ART regimen, significantly decreased the ability of CD8 T cells to proliferate, migrate and express functional cytokines as well as reduced respiratory activity and more importantly the new-synthesis of cytolytic molecules. Our data collectively suggest that treatment with the newer INSTIs (DTG and EVG), The observed impact was not due to potential cellular cytotoxicity demonstrating stable viability over the same period of time. Our data suggest that the choice of ART could affect the current eradication strategies.
It is known that T follicular helper cells can recirculate in and out of the follicle, mainly through the expression of the chemokine receptor CXCR5, where cytolytic cells cannot enter. Here, we describe a population of HIV-specific cytolytic CD4 T cells that have the ability to enter the B cell follicle. We identified a CD4+ CXCR5+ T cell population that showed the ability to degranulate (CD107a) upon stimulation and was significantly expanded in the blood and lymph nodes of chronic HIV infected individuals. We observed that upon stimulation, this subset expressed not only higher levels of CTLA-4 as well as PD-1 compared to bulk CD4 T cells, but also showed a TFH phenotype. More interestingly, we showed that this subset expresses higher amounts of cytolytic molecules in lymph nodes of HIV infected individuals compared to bulk CD4 T cells. This subset may be harnessed to reduce follicular viral burden in the reservoir.
HIV-spezifische zytolytische T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Virusreplikation und haben die Fähigkeit die Viruslast in HIV-Elite-Controllern auf eine nicht nachweisbare Grenze zu reduzieren. Sie sind allerdings nicht in der Lage, das HIV-Reservoir selbst in Gegenwart von hocheffizienter antiretroviraler Therapie (ART) zu eliminieren. Es ist bekannt, dass Effektorzellen wie HIV-spezifische CD8-T-Zellen von B-Zell-Follikeln ausgeschlossen sind, was das Follikel zu einer immunprivilegierten Stelle macht, die den Eintritt von Effektorzellen blockiert.
Es ist allerdings wenig bekannt, wie ART zur HIV-spezifischen CD8-T-Zellfunktion und zur Fähigkeit der Eliminierung der HIV-Infektion zum Beispiel während einer „Shock and kill“ Strategie beiträgt. Hier wurde der Einfluss verschiedener ART-Kombinationstherapien auf die Funktion von CD8-T-Zellen zur Proliferation, Migration und Expression von Effektorzytokinen hin untersucht. Wir beobachteten, dass die Behandlung mit den neueren INSTIs (DTG und EVG) einen signifikanten negativen Einfluss auf die Hauptfunktionen der CD8-T-Zellen, sowie auf die metabolische Aktivität hatte. Wir haben gezeigt, dass DTG als Teil der ART-Kombinationstherapie der ersten Wahl die Fähigkeit von CD8-T-Zellen; sich zu vermehren, zu migrieren, funktionelle Zytokine zu exprimieren, sowie die metabolische Aktivität und vor allem die Neusynthese von zytolytischen Molekülen signifikant verringert Der beobachtete Einfluss war nicht auf eine mögliche zelluläre Zytotoxizität zurückzuführen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Wahl von ART die aktuellen Eliminierungsstrategien von HIV beeinflussen könnte.
Es ist bekannt, dass T-follikuläre Helferzellen hauptsächlich durch die Expression des Chemokinrezeptors CXCR5 in das Follikel und aus diesem heraus zirkulieren können, wodurch zytolytische Zellen der Eintritt verwehrt bleibt. Hier beschreiben wir eine Population von HIV-spezifischen zytolytischen CD4-T-Zellen, die in das B-Zell-Follikel eindringen können. Wir identifizierten eine CD4 + CXCR5 + T-Zellpopulation, die die Fähigkeit zur Degranulation (CD107a) bei Stimulation zeigte und sowohl im Blut, als auch in den Lymphknoten chronisch HIV-infizierter Personen signifikant erhöht war. Wir beobachteten, dass diese Untergruppe bei Stimulation nicht nur höhere CTLA-4- und PD-1-Levels im Vergleich zu CD4-T-Bulk-Zellen exprimierte, sondern ebenfalls einen TFH-Phänotyp zeigte. Wir konnten darüber hinaus bestimmen, dass diese Untergruppe im Vergleich zu CD4-T-Bulk-Zellen höhere Mengen an zytolytischen Molekülen in Lymphknoten von HIV-infizierten Personen exprimierte. Diese Untergruppe könnte dafür genutzt werden, um die follikuläre Viruslast im Reservoir zu verringern.