Die genetische und funktionelle Bedeutung des High Temperature Requirement A1 Proteins (HtrA1) und eines HtrA1-Single Nucleotide Polymorphismus für Morbus Alzheimer
Morbus Alzheimer ist ein multifaktorielles Syndrom, dem genetisch heterogene Erkrankungen zugrunde liegen. Als Ursachen für die sporadisch auftretenden Fällen wird ein komplexes Vererbungsmuster angenommen. Neben dem bestätigten Risikofaktor Apolipoprotein E Gen, wurde eine Region auf Chromosom 10q26 identifiziert, die das Erkrankungsalter von Morbus Alzheimer modifiziert. Das HtrA1 Gen liegt in diesem chromosomalen Abschnitt. Kürzlich wurde gezeigt, dass es sich bei dem funktionellen Single Nucleotide Polymorphism (SNP) rs11200638 in der HtrA1 Promotorregion um einen genetischen Risikofaktor für altersbedingte Makuladegeneration, eine Erkrankung, die pathophysiologische Gemeinsamkeiten mit Morbus Alzheimer aufweist, handelt. Ziel dieser Arbeit war es, die Assoziation zwischen dem SNP rs11200638 und dem Erkrankungsalter von Alzheimer Patienten sowie die funktionelle Bedeutung von HtrA1 für Morbus Alzheimer zu untersuchen.
Die Analyse des SNP rs11200638 an 455 Alzheimer Patienten zeigte eine deutliche Modifikation des Erkrankungsbeginns. Zudem sind der Effekt des HtrA1 SNP rs11200638 und der etablierte Effekt des APOE Genotyps auf das Erkrankungsalter additiv und unabhängig voneinander. Die Ergebnisse der genetischen Untersuchungen wurden durch funktionelle Daten gestützt. Im Gehirn von Alzheimer Patienten mit HtrA1 A-Allel ist die Anzahl neuritischer Plaques und neurofibrillärer Tangles signifikant höher als bei HtrA1-GG Trägern; auch dieser Einfluss des SNP rs11200638 ist unabhängig vom APOE-Status. Zudem zeigt sich in humanem Autopsiegewebe von Alzheimer Patienten eine signifikant erhöhte HtrA1-RNA-Expression im Vergleich zu altersgleichen Kontrollen. Zellkulturexperimente lassen vermuten, dass die HtrA1-Expression über ein Spaltprodukt des Amyloid Precursor Proteins reguliert werden kann.
Unsere Ergebnisse sowie bisherige Daten, die zeigen, dass HtrA1 Aß abbauen kann und mit Alzheimerschen Plaques kolokalisiert, unterstützen die Hypothese, dass HtrA1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Morbus Alzheimer spielt. Möglicherweise ist HtrA1 eine weitere Aß-abbauende Protease, die sich als potentielles Ziel einer therapeutischen Intervention bei Morbus Alzheimer eignen könnte.
The genetics of Alzheimer’s disease (AD) is complex. While rare mutations in only a few genes cause early onset of the disease, the risk for late onset and thus for the great majority of the population seems to be modulated by genetic variations and environmental factors. To date, the only well established susceptibility factor for late onset AD is the ε4 allele of Apolipoprotein E. In the present work it was shown that a single nucleotide polymorphism (rs11200638) in the promoter region of the gene encoding the protein quality control protease HtrA1 is associated with a remarkable modification of age-at-onset. Moreover, HtrA1 is a predictive indicator for age-at-onset, which is independent of Apolipoprotein E. The results of the genetic study are supported by an analysis of AD pathology revealing a striking increase in neuritic plaques and neurofibrillary tangles in carriers of the HtrA1-A allele compared to non-carriers. In addition, neuropathologically confirmed AD brains exhibit a significant increase of HtrA1-mRNA levels compared to age-matched controls. The mechanism of HtrA1 regulation might be controlled by the amyloid precursor protein intracellular domain (AICD). These and previous data demonstrating that HtrA1 degrades Aß and is colocalized with neuritic plaques suggest that HtrA1 plays a role in AD pathogenesis providing additional support for the notion that Aß degrading proteases might represent promising drug targets for therapeutic intervention.
Vorschau
Zitieren
Zitierform:
Zitierform konnte nicht geladen werden.