Mechanisms of resistance to targeted therapy in non-small cell lung cancer: Strategies for modeling and combating acquired resistance
Lung cancer remains the leading cause of cancer-related deaths worldwide; non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 84% of all lung cancers, with most patients having advanced disease at the time of diagnosis. Identification of targetable alterations such as anaplastic lymphoma kinase (ALK) and Kirsten rat sarcoma virus (KRAS) has revolutionized treatment of patients with advanced NSCLC but acquired drug resistance represents a major challenge in achieving long-term remission. Hence, further studies identifying mechanisms underlying resistance and strategies to overcome resistance are imperative to improve patient outcomes.
Herein, patient-derived echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)-ALK fusion gene and KRAS p.G12C models were successfully developed both in vitro and in vivo; representing two patient groups that are eligible for targeted therapies and account for approximately 5% and 35% of NSCLC, respectively. Sequencing of grafted tumors from ALK-positive lung cancers exhibited conservation of molecular features of their original patient tumors. They were shown to be promising modalities for better understanding of patient response to therapy and evolution of tumor resistance. Thus, these types of models and drug-resistant variants derived thereof could be valuable in guiding clinical treatment decisions.
Additionally, in this thesis, elevated expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) was revealed to be a mediator of clinical resistance to KRAS G12C inhibition. This upregulation resulted in extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) signaling-dependent resistance to sotorasib, a KRAS p.G12C inhibitor. Importantly, co-targeting KRAS G12C and Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase (SHP2) restored suppression of the ERK1/2 signaling pathway and ERK-dependent genes. This was further validated by growth inhibition of KRAS p.G12C-mutant tumors with and without elevated HER2 expression in vivo, corroborating the idea that co-treatment could be utilized both as preventive and curative modalities. Further development on our established patient-derived KRAS p.G12C model would also be highly beneficial in studies of clinical resistance. Overall, the findings presented here offer a promising strategy to tackle off-target resistance to KRAS G12C inhibitors, therefore closing a gap in the rapidly evolving field of KRAS targeting drugs in clinical development.
Mehrheitlich (84%) handelt es sich um nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), wobei die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein fortgeschrittenes Stadium aufweisen. Die Identifizierung von zielgerichteten Therapieansätzen gegen Onkogene wie ALK oder KRAS haben die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC revolutioniert, jedoch stellen die erworbene Resistenzen eine große Herausforderung dar, um langfristige Remissionen zu erreichen. Daher sind weitere Studien zur Identifizierung der Resistenzmechanismen und Strategien zur
Überwindung der Resistenz unerlässlich, um die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu verbessern.
In dieser Arbeit wurden in vitro und in vivo Modelle aus Patientenmaterial mit EML4-ALK Fusionsgenen und KRAS p.G12C-Mutationen erfolgreich etabliert. Diese repräsentieren zwei Patientengruppen für zielgerichtete Therapieansätze und machen etwa 5% beziehungsweise 35% der NSCLC Patienten aus. Sequenzierungsanalysen ergaben, dass Xenotransplantaten die onkogenen Merkmale der Primärtumore behielten. Daher können solche Modelle nützlich für die Anpassung von klinischen Behandlungsstrategien sein, um das Ansprechen der Patienten auf die Therapie zu ermitteln und die Entwicklung von Resistenzen besser zu verstehen.
Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit eine erhöhte Expression des Onkogens HER2 als mögliche Ursache der klinischen Resistenz bei KRAS-G12C-Inhibition nachgewiesen, da hierdurch der ERK1/2 Überlebenssignalweg reaktiviert wurde.
Jedoch führt die simultane Inhibition von KRAS und SHP2 zu einer Re-Sensitivierung durch Abschalten des ERK1/2 Signalweges und ERK-abhängiger Gene. In vivo bewirkte die Kombination aus RAS- und SHP2-Inhibition einen Wachstumsstopp von KRAS p.G12C-mutierten Tumoren mit und ohne erhöhte HER2-Expression, was bestätigt, dass diese Behandlung sowohl kurativ als auch präventiv zur Resistenzvermeidung eingesetzt werden kann. Die Weiterentwicklung unseres etablierten KRAS p.G12C-Modells wäre daher für Resistenzstudien von großem Nutzen. Insgesamt bieten die hier vorgestellten Ergebnisse eine vielversprechende Strategie, um die off-target Resistenzentwicklung von KRAS-G12C-Inhibitoren zu bekämpfen und damit eine Lücke in dem sich rasch entwickelnden Bereich der KRASinhibierenden Medikamente in der klinischen Entwicklung zu schließen.