Sildenafiltherapie zur Behandlung des hypoxisch-ischämischen Hirnschadens bei der neonatalen Maus

Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie ist eine der häufigsten Ursachen für neonatale Sterblichkeit und geht bei Überlebenden mit teils gravierenden körperlichen und geistigen Behinderungen einher. In der Behandlung zeigt die milde Hypothermie die besten Erfolge. Durch die Kühlung kann nur einem von neun Patienten geholfen werden, sodass adjuvante Therapien benötigt werden.
Die Sildenafiltherapie stellt hier eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit dar, weil in tierexperimentellen Studien neuroprotektive Eigenschaften und eine verstärkende Wirkung auf neuronale Regeneration im adulten Gehirn beschrieben wurden. Diese Eigenschaften sind für das neonatale Hypoxie-Ischämie Modell bisher noch nicht untersucht.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich daher mit der Frage, ob es gemessen am zerebralen zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) eine Wirkung durch Sildenafil gibt und ob sich neuroprotektive oder neuroregenerative Effekte nach Hypoxie-Ischämie bei neonatalen Mäusen durch eine Sildenafilbehandlung nachweisen lassen.
Zur Induktion der neonatalen Hirnschädigung wurde das modifizierte Hypoxie-Ischämie Modell nach Rice und Vannucci an 9 Tage alten C57/Bl6 Mäusen verwendet. Es erfolgten Sildenafil Applikationen nach 2 Stunden einmalig oder alle 24 Stunden für 5 Tage. An P10 und P14 wurden die Tiere euthanasiert, um histologische Untersuchungen mittel Kresylviolett- und Immunfluoreszenz- Färbungen sowie ELISA zur Detektion von cGMP durchzuführen.
Nach 24 Stunden zeigte sich ein Anstieg des zerebralen cGMP bei Sildenafil behandelten Tieren in der Schadensgruppe, was möglicherweise indirekt auf eine Sildenafilwirkung im Gehirn hinweisen könnte. Allerdings bleibt unklar, ob und über welchen Zeitraum Sildenafil die Blut-Hirn-Schranke überschreitet und wie lange eine mögliche Wirkung vorhält. Ein neuroprotektiver Effekt konnte durch Sildenafil nicht nachgewiesen werden, was auch in der Literatur kontrovers diskutiert wird. Hierbei spielen möglicherweise der Applikationszeitpunkt und das Applikationsintervall eine wichtige Rolle. Ein Anstieg neuronaler Vorläufer konnte hier im neonatalen Mausmodell gezeigt werden, was sich mit Untersuchungen an erwachsenen Nagern deckt. Es bleibt zu untersuchen, ob diese Vorläufer auch zu reifen Neuronen differenzieren und sich in das Gehirn integrieren.

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