Etablierung eines neuen Mausmodells mit einer konstitutiv aktiven ALKF1174L-Mutation : Die ALKF1174L-Mutation führt im Mausmodell zur Entwicklung eines schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinoms
Undifferenzierte und schlecht differenzierte Schilddrüsenkarzinome sind für die heutige Medizin weiterhin eine große Herausforderung. Mutationen in der Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) konnten sowohl im anaplastischen als auch schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinom nachgewiesen werden. Sie führen zu einer erhöhten Aktivität der ALK und dadurch Aktivierung der nachgeschalteten Signaltransduktionswege (MAPK- und PI3K-Signalwege). Zur Untersuchung des onkogenem Potentials von einer ALK-Mutation wurde ein Mausmodell generiert mit einer schilddrüsenspezifischen Expression einer konstitutiv-aktivierten ALKF1174L-Mutation. Mäuse mit einem Cre-aktivierten Allel einer konstitutiv aktiven ALK-Mutante (F1174L) wurden mit Mäusen, die Tamoxifen-induzierbare Cre-Rekombinase (CreERT2) unter der Kontrolle des Thyreoglobulins (Tg) exprimieren, gekreuzt. Im Verlauf erfolgte die makroskopische und mikroskopische/histologische Analyse der Organe sowie der Messung der Schilddrüsenhormon-Serumkonzentration, des Gewichts und die Aufzeichnung der Überlebenskurve. Bereits nach wenigen Wochen war in den ALKF1174L-Mäusen eine massiv vergrößerte Schilddrüse mit Verlust der normalen Follikelarchitektur zu erkennen. Im Verlauf entwickelten sich trabekulär/solide Tumorproliferate mit extra-thyreoidaler Ausdehnung in die umgebende Muskulatur. Zudem konnten in einigen Lungen metastatische Absiedelungen dargestellt werden. Es konnte eine progrediente Abnahme der Schilddrüsenmarker Thyreoglobulin und Nkx-2.1 in tumorös verändertem Schilddrüsengewebe nachgewiesen werden. Die Funktionstestungen der Schilddrüsenhormone ergab eine hypothyreote Stoffwechsellage der ALKF1174L-Mäuse. Das mediane Überleben der ALKF1174L-Tiere lag bei durchschnittlich 20 Wochen und war somit im Vergleich zur Kontrollgruppe stark reduziert. Die Expression einer konstitutiv-aktivierten ALKF1174L-Mutation in murinen Schilddrüsen führt somit zu der Entstehung eines metastasierenden undifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms führt, welches dem humanen PDTC histomorphologisch ähnelt. Diese Ergebnisse zeigen in vivo, dass die alleinige vermehrte Aktivität der ALK einen treibenden Mechanismus in der Karzinogenese von Schilddrüsentumoren darstellt.
Undifferentiated and poorly differentiated thyroid carcinomas remain a major challenge for today's medicine. Mutations in the Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) have been detected in both anaplastic and poorly differentiated thyroid carcinoma. They lead to an increased activity of ALK and thus activate the downstream signal transduction pathways (MAPK and PI3K pathways). To investigate the oncogenic potential of an ALK mutation, a mouse model was generated with a thyroid-specific expression of a constitutively activated ALKF1174L mutation. Mice with a Cre-activated allele of a constitutively active ALK mutant (F1174L) were crossed with mice expressing tamoxifen-inducible Cre recombinase (CreERT2) under thyroglobulin (Tg) control. Macroscopic and microscopic/histological analysis of the organs, measurement of thyroid hormone serum concentration, weight and recording of the survival curve were performed. After only a few weeks a massively enlarged thyroid gland with loss of normal follicular architecture was visible in the ALKF1174L-mice. In the course of the disease, trabecular/solid tumors with extrathyroid extension into the surrounding musculature developed. In addition, metastatic proliferations could be seen in some lung tissues. A progressive decrease in the thyroid markers, Thyroglobulin and Nkx-2.1, was detected in tumorigenic thyroid tissue. The functional tests of thyroid hormones revealed a hypothyroidism of ALKF1174L- mice. The median survival of the ALKF1174L-animals was 20 weeks on average and was thus significantly reduced compared to the control group. The expression of a constitutively activated ALKF1174L-mutation in murine thyroid glands thus leads to the development of metastatic undifferentiated thyroid carcinoma, which is histomorphologically similar to human PDTC. These results show in vivo that the sole increased activity of ALK is a driving mechanism in the carcinogenesis of thyroid tumors.