Behaviorally conditioned immunosuppression in a model of rheumatoid arthritis in rats : mechanisms and clinical relevance
Behaviorally conditioning of immune functions is a fascinating paradigm to analyze the functional bi-directional interaction between the brain and the peripheral immune system. In the experimental approaches applied in this thesis, taste-immune conditioning in rats combined the novel taste saccharin (conditioned stimulus/CS) with an injection of the immunosuppressive drug cyclosporine A (CsA; unconditioned stimulus/UCS). The conditioned response was reflected by conditioned taste avoidance (CTA) as well as diminished interleukin (IL)-2 and interferon (IFN)-y cytokine production. In order to analyze the effects of pre-exposure to the CS or UCS, respectively, on this learned immunosuppression, rats were exposed either to the CS (saccharin) or to the UCS (CsA) prior to conditioning. Pre-exposure to either CS or UCS resulted in an accelerated extinction of the conditioned response on the behavioral level (CTA). In contrast, and more importantly, learned suppression of IL-2 and IFN-y production was not affected. From a clinical perspective, these findings indicate that learned immunosuppression may be inducible in patients that are already on immunosuppressive therapy or have had previous contact to the gustatory stimulus.
A second experimental approach focused on the effects of learned immunosuppression on disease development and progression in a rat model of collagen II-induced arthritis. In three experiments, rats were conditioned at various stages of the disease. During retrieval, low-therapeutical doses of the UCS were administered as reminder cues to update and stabilize the memory of the learned immunosuppression. This memory-updating stabilized the learned immune response and significantly suppressed disease progression in immunized rats.
Overall, these findings support the notion that associative learning protocols might be employed as supportive therapy to immunopharmacological regimens in patients, with chronic inflammatory autoimmune diseases.
Die klassische Konditionierung von Immunfunktionen ist ein beeindruckendes Beispiel für die bi-direktionale Kommunikation zwischen dem zentralen Nervensystem und dem peripheren Immunsystem. In den Experimenten dieser Arbeit wird die Konditionierung immunologischer Reaktionen mit Hilfe des Models der „konditionierten Geschmacksaversion“ (CTA) bei Ratten beschrieben. Dabei wird ein neuartiger Geschmack (Saccharin; konditionierter Stimulus/CS) mit der Injektion eines immunsuppressiven Medikaments (Cyclosporin A (CsA); unbedingter Stimulus/UCS) gekoppelt. Die konditionierte Reaktion spiegelt sich in einer CTA sowie verminderter Interleukin (IL)-2 und Interferon (IFN)-γ Zytokin-Produktion wieder. Um die Auswirkungen einer Prä-exposition der beiden Stimuli CS bzw. UCS auf diese gelernte Immunsuppression zu analysieren, wurden Ratten vor Beginn einer Konditionierung entweder mit dem CS (Saccharin) oder dem UCS (CsA) konfrontiert. Diese Prä-exposition des CS als auch des UCS führte zu einer beschleunigten „Löschung“ der konditionierten Reaktion auf der Verhaltensebene (CTA). Die gelernte Suppression der IL-2 und IFN-γ-Produktion wurde im Gegensatz dazu nicht beeinträchtigt. Diese tierexperimentellen Befunde deuten darauf hin, dass auch bei Patienten, die bereits mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden, oder die bereits in Kontakt mit dem Geschmackstimulus gekommen sind, eine Konditionierung der Immunfunktionen möglich ist.
Ein zweiter Ansatz konzentrierte sich auf die Auswirkungen der gelernten Immunsuppression auf die Progression einer experimentell induzierten Arthritis (AR). In drei Experimenten wurden Ratten in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung konditioniert, wobei während des Abrufens der konditionierten Reaktion niedrig-therapeutische Dosierungen des UCS als Gedächtnis-Rekonsolidierung (GR) verabreicht wurden. Diese GR immunsuppressiver Effekte stabilisiert die gelernte Immunsuppression und vermindert signifikant symptomatische Progression einer experimentell induzierten AR im Tiermodell.
Diese Daten weisen darauf hin, dass Lernprotokolle als zusätzliche Option zur immunsuppressiven Behandlung bei Patienten mit chronisch entzündlichen Autoimmunerkrankungen als supportive Therapie eingesetzt werden können, um Medikamentendosierungen und damit unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren.