Weltweit leben etwa 257 Millionen Menschen mit einer Hepatitis B Virus Infektion. Jährlich führt dies zu rund 887.000 Todesfällen, trotz wirksamer Impfstrategien im Kindesalter, die weltweit implementiert sind. Etwa 5-10% aller Infektion im Erwachsenenalter entwickeln sich zu einer chronischen Infektion. Zudem verbleibt selbst in Patienten, die eine HBV-Infektion ausheilen, auch Jahre nach der Infektion die sogenannte cccDNA in den Hepatozyten. Die aktuell verfügbaren Therapiemöglichkeiten gehen entweder mit starken Nebenwirkungen einher, müssen ein Leben lang eingenommen werden oder führen zu Resistenzen des Virus. Mit neuen Therapieansätzen könnten diese Probleme gelöst werden. CD8+ T-Zellen sind an der Immunkontrolle einer HBV-Infektion beteiligt. Sowohl über direkt zytotoxische Mechanismen, als auch durch immunmodulatorische Funktionen. Insbesondere HBVcore-spezifische CD8+ T-Zellen konnten mit der Ausheilung von HBV-Infektionen korreliert werden. Sie sind somit attraktive Kandidaten für innovative Immuntherapien, wie therapeutische Impfstoffe oder adoptiven T Zelltransfer. Für diverse Viren sind Mechanismen der Immunevasion beschrieben, die die T-Zellreaktivität reduzieren und so die Effektivität T-Zellbasierter Immuntherapien in Frage stellen. Auch in dem immundominanten, HLA-A*02-restringierten Epitop HBVcore18-27 konnte eine Vielzahl an Polymorphismen identifiziert werden, die auf eine Immunevasion des HB-Virus hindeuten. Primär wurde daher in dieser Arbeit untersucht, ob sich die Hinweise auf Immunevasion auch funktionell anhand der Reaktivität der CD8+ T-Zellen bestätigen lassen. Zunächst wurde die Kreuzreaktivität von peripheren prototypspezifischen CD8+ T-Zellen von HLA-A*02-positiven Patienten mit chronischer HBV-Infektion untersucht. Da es zudem Hinweise auf die Bindung dieses Epitops durch Moleküle der HLA-Familien B*35 und B*51 gibt, wurde die CD8+ T-Zellfunktionalität auch in Patienten mit diesen HLA-Typen evaluiert. Ferner sollte beantwortet werden, ob die Substitutionen in diesem HBV-Epitop auf die Ebene der CD8+ T-Zellerkennung oder der Prozessierung einwirken. Dies wurde spezifisch für die herausstechende Substitution F24Y betrachtet. Des Weiteren wirken sich der Differenzierungsgrad sowie der Aktivierungsgrad von CD8+ T-Zellen auf ihre Funktionalität aus. Aufgrund dessen wurden HBVcore18-27-spezifische CD8+ T-Zellen von HLA-A*02:01-positiven Patienten zusätzlich phänotypisch charakterisiert. Die Sequenzanalyse der erweiterten Kohorte offenbarte eine deutlich diversere Sequenzvariabilität als zuvor von Kefalakes et al. beschrieben wurde. Die CD8+ T-Zellen von neun von 31 A*02:01-positiven, sechs von 23 B*35:01/03-positiven, vier von neun B*51-positiven und sechs von 15 Patienten mit kombiniertem HLA-Typ waren reaktiv gegenüber dem HBVcore18-27 Epitop. Diese prototypspezifischen CD8+ T-Zellen konnten auf ihre Kreuzreaktivität gegenüber 19 Varianten des Epitops untersucht werden. Entgegen der Erwartungen wiesen die CD8+ T-Zellen der HLA-A*02-positiven Patienten mit prototypspezifischer Respons eine breite Kreuzreaktivität gegenüber dem getesteten Spektrum der substituierten Aminosäuren auf. Dies schien in HLA-A*02:01 positiven Patienten besonders ausgeprägt zu sein, während HLA-B*51 positive Patienten kaum kreuzreaktive CD8+ T-Zellen verzeichnen. Der T-Zellrezeptor der individuellen CD8+ T-Zelle sollte maßgeblich an den individuellen Profilen beteiligt sein, wie anhand von CD8+ T-Zellklonen mit individuellem bekanntem TCR gezeigt werden konnte. Obwohl die Patienten, die HBV-Infektion nicht ausheilen konnten, wiesen ihre HBVcore18-27 spezifischen CD8+ T-Zellen keinen ausschließlich erschöpften Phänotyp auf, auch wenn sie im Vergleich mit denjenigen CD8+ T-Zellen, die keine HBVcore18-27 Spezifität aufwiesen, in diese Richtung tendierten. Dies unterschied sich auch nicht in Abhängigkeit der autologen viralen Sequenz. Sie wiesen gleichzeitige eine starke Expression des Marker CD127, der mit einem schnellen Proliferationsvermögen assoziiert ist, sowie einiger inhibitorischer Rezeptoren insbesondere des Erschöpfungsmarkers PD-1, auf, eine Kombination, die wahrscheinlich charakteristisch für spezifische T Lymphozyten des peripheren Bluts ist. Im Hinblick auf die spezifisch untersuchte Substitution F24Y ließ sich die Diskrepanz in der Sequenzevidenz und der Funktionalität der HBVcore18-27 spezifischen CD8+ T-Zellen durch eine Veränderung in der Prozessierung des Epitops in Anwesenheit der Substitution erklären. Dies wurde sowohl durch den proteasomalen Verdau der Vorläuferepitops, als auch durch die reduzierte Restimulationskapazität nach endogener Prozessierung deutlich. Dies könnte mit den identifizierten, niedrig aviden CMVpp65 (495-503) Epitopvarianten P498W und P498S als Kontrolle detaillierter auch für andere Substitutionen untersucht werden. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Arbeit daraufhin, dass sequenzbasierte Hinweise auf Immunevasion nicht vollständig mit der Funktionalität der CD8+ T-Zellen korrelieren müssen. Die mit exogen zugegebenem Peptid restimulierten HBVcore18-27 spezifischen CD8+ T-Zellen wiesen schließlich eine breite Kreuzreaktivität gegenüber einigen natürlich vorkommenden Epitopvarianten auf. Der Phänotyp und die autologe Virusvariante schienen dies nicht zu beeinflussen. Vielmehr zeigte sich eine Diskrepanz in der Kapazität T-Zellen zu restimulieren zwischen den exogen zugebenen Peptiden und der endogenen Prozessierung dieser. Die so gewonnenen Erkenntnisse untermauern die Notwendigkeit neuer Modelsysteme, wie beispielsweise NTCP-HepG2-Zellen. Mit diesen würden sich die Effekte von Polymorphismen auf die T Zellreaktivität vollständiger darstellen. Aspekte, die in der Infektionssituation ebenfalls von Bedeutung sind, wie die CD8+ T-Zellzytotoxizität oder Mechanismen zur Eliminierung der cccDNA könnten so gleichzeitig untersucht werden. Für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze bedarf es folglich noch ausgiebiger, weiterer Untersuchungen, die alle Aspekte einer HBV Infektion berücksichtigen. Hierbei sollte das Zusammenspiel der verschiedenen zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen oder neutralisierende Antikörper erwirkt werden, um langfristige Heilung und Immunität zu erreichen.