Growth factor independence 1b – A novel tumor suppressor in acute myeloid leukemia
Myelodysplastic syndrome (MDS) is a clonal hematopoietic blood disorder and is a preleukemic state of leukemia. In some cases, MDS can transform into acute myeloid leukemia (AML). Both diseases affect the myeloid lineage of hematopoiesis and are characterized by an accumulation of blast cells. Lineage-specific transcription factors
(TFs) are required for a proper differentiation of mature cells. Dysfunctions of these TFs cause diseases such as MDS/AML. Gfi1b plays an important role in the hematopoiesis; it is important for the maintenance of HSC and for erythropoiesis and megakrayopoiesis.
The aim of my thesis is to characterize the functional role of GFI1B/Gfi1b in the context of AML development. I show that a low GFI1B expression level in human blast cells is associated with an inferior outcome with regard to overall survival and event-free
survival. Using three different AML mouse models (NUP98/HOXD13, Kras and MLLAF9), I showed that loss of Gfi1b accelerated AML. In addition, loss of Gfi1b showed an enhanced frequency of functional leukemic stem cells (LSCs) in the BM of Gfi1bdeficient leukemic mice compared to mice with normal Gfi1b levels. Previous studies
have shown that loss of Gfi1b in mice leads to an expansion of HSCs accompanied with elevated levels of reactive oxygen species (ROS). Different groups have shown that ROS can promote AML development. Yet,increased level of ROS lead in normal cells to elevated level of activated p38 and Akt, which in turn limit oncogenic potential of cells,
However in case of loss of Gfi1b, despite increased level of ROS, level of activated p38 and Akt are downregulated. In addition, FoXO3, a known oncogenic element in AML, was upregulated in Gfi1b-deficient LSCs, which in turn led to a repression of Atm gene expression and an activation of Meis1. Collectively, these data represent, that loss of
GFI1B/Gfi1b plays a key role in generating AML and this could open new therapeutic possibilities in the future.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems, die durch eine Ansammlung unreifer, in der Entwicklung arretierter myeloischer Blasten gekennzeichnet ist. Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und AML beeinflussen die myeloische Linie der Hämatopoese und sind durch eine Anreicherung
von Blasten im Knochenmark gekennzeichnet. Transkriptionsfaktoren (TF) spielen eine fundamentale Rolle in der Hämatopoese. Eine Funktionsstörung dieser Faktoren kann zur Entstehung einer AML führen und eine Bedeutung für die Prognose darstellen. Gfi1b ist ein TF, der eine tragende Rolle in der Regulation der Hämatopoese für die Differenzierung der verschiedenen hämatopoetischen Linien spielt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass GFI1B in CD34-positiven AML-Blastzellen von Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden niedriger exprimiert wird. Ebenso
konnte in drei verschiedenen AML-Mausmodellen gezeigt werden, dass der Verlust von Gfi1b die AML-Entwicklung im Vergleich mit Tieren mit normalen Gfi1b-Expressionslevel beschleunigte. Ein niedriger Expressionslevel des Gfi1b-Gens erhöhte die Anzahl der
funktionellen leukämischen Stammzellen im Knochenmark. In früheren Publikationen konnte gezeigt werden, dass der Verlust von Gfi1b bei Mäusen zu einer Expansion von
hämatopoetischen Stammzellen führte und von erhöhten Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) begleitet wurde. Es wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen beschrieben, dass ROS zur Entstehung und Progression der AML beitragen. Jedoch führen erhöhte ROS Level auch zu erhöhten Mengen an aktivierten p38 and Akt, was
wiederum, die onkogene Potenzial der Zellen beschränkt. Im Falle von Gfi1b-defizienten leukämischen Zellen sind p38 and Akt Level reduziert. FoXO3 fungiert als ein onkogenes Element in AML Zellen und ich konnte zeigen, dass die Aktivität von FoXO3 in Gfi1b-defizienten leukämischen Stammzellen hochreguliert ist, was zu einer
Repression von Atm und einer Aktivierung von Meis1 führte. Zusammenfassend lässt sich erschließen, dass der TF GFI1B/Gfi1b eine dosisabhängige Rolle in der Progression der AML spielt. Er kann daher als ein tendenzieller Marker für die AMLHeilung angewendet werden.
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