Nach Schätzung der WHO sind zurzeit 71 Millionen Menschen weltweit chronisch mit dem Hepatis C Virus (HCV) infiziert und jährlich sterben etwa 400.000 Menschen an den Folgen einer HCV induzierten Leberkrankungen. In westlichen Industrieländern stellt der intravenöse Drogenkonsum hierbei den höchsten Risikofaktor dar, sich mit HCV zu infizieren. Um neue Erkenntnisse über die Rolle des natürlichen und angeboren Immunsystems in der HCV Infektion zu gewinnen, wurde einer Kohorte von intravenös Drogen gebrauchenden Menschen („people who inject drugs“ PWID) analysiert. Hierbei wurden PWID mit chronischer HCV-Infektion (HCV RNA positiv), ausgeheilter HCV-Infektion (HCV RNA negativ) und HCV seronegative PWID (anti HCV negativ) miteinander verglichen. Welche Rolle Natürliche Killer T (NKT) Zellen, die sowohl Eigenschaften von innaten als auch adaptiven Immunzellen aufweisen, bei dem Verlauf einer HCV Infektion spielen ist nicht klar definiert. Invariante NKT (iNKT) Zellen stellen eine Subgruppe der NKT Zellen dar und erkennen Glycolipid Antigene wie z.B. α galactosylceramid (αGalCer), die durch das nicht klassische MHC Molekül CD1d präsentiert werden. Die Untersuchung der iNKT Zellfrequenzen zeigte keine Unterschiede zwischen HCV RNA positiven (n=28) und HCV RNA negativen (n=33) PWID. Interessanterweise ergab die phänotypische Analyse, dass sich iNKT Zellen von chronisch HCV infizierten PWID durch eine signifikant erhöhte Expression des Aktivierungsmarkers CD38 auszeichnen. Allerdings konnten keine funktionellen Unterschiede mit diesem aktivierten Phänotyp assoziiert werden. Zusätzlich wurde die Auswirkung von Interferonen auf iNKT Zellen in dieser Studie adressiert. Während kein direkter Effekt von IFNα oder IFNλ festgestellt werden konnte, führte eine Kombination von NK Zell aktivierenden Zytokinen (IL12, IL15 und IL18) zu einer signifikanten Erhöhung der CD38+ iNKT Zellen. Auch wenn gezeigt werden konnte, dass der Ligand von iNKT Zellen durch IFNα Stimulation hochreguliert wird, konnte kein Unterschied in der CD1d Expression auf peripheren Monozyten, welche in der Peripherie den Zelltyp mit der höchsten CD1d Expression darstellen, zwischen HCV RNA positiven und HCV RNA negativen PWID festgestellt werden. Dennoch nehmen Monozyten eine wichtige Rolle in der Expansion und Aktivierung von iNKT Zellen ein, da eine Depletierung selbiger eine signifikant verminderte Frequenz von CD38+ iNKT Zellen zur Folge hat. Des Weiteren ergaben Leberanalysen, dass HCV infizierte Lebern im Vergleich zu HBV infizierten Lebern eine signifikant erhöhte CD1d Transkription aufweisen. Zusammengefasst weisen unsere Daten darauf hin, dass iNKT Zellen in der chronischen HCV Infektion aktiviert sind. Sowohl eine Typ I Interferon induzierte Hochregulation von CD1d auf Monozyten oder anderen Zellen in der Leber als auch das proinflammatorische Zytokine Milieu sind potentiell für die Modulation des Aktivierungsstatus von iNKT Zellen in der HCV Infektion verantwortlich. Während es kaum wissenschaftliche Berichte gibt, die sich mit iNKT Zellen im Kontext der HCV Infektion auseinandersetzen, steigt die Zahl an Belegen, die NK Zellen eine wichtige Bedeutung für die Prävention und Kontrolle einer HCV Infektion zusprechen. Verschiedene Assoziationsstudien konnten bereits zeigen, dass genetisch determinierten Kombinationen von NK Zell Rezeptoren und ihren Liganden mit der HCV Verlaufsprognose assoziiert sind. Die NK Zell Funktion wird durch aktivierende und inhibierende Rezeptoren einschließlich der Killerzell Immunglobulin ähnlichen Rezeptoren (KIR) reguliert. In einer vorangegangenen Studie wurde mit Hilfe einer multivariaten logistischen Regressionsanalyse KIR3DL1/HLA-Bw4 80(T) mit der spontanen Ausheilung einer HCV Infektion in unserer PWID Kohorte (n=266) assoziiert. Diese Assoziation konnte in einer zweiten anti HCV positiven PWID Kohorte (n=342) aus Nordamerika validiert werden. Auf Grund dessen wurden in der vorliegenden Studie NK Zellen anhand ihres KIR/KIR Liganden Genotyps funktionell charakterisiert. Neben PWID wurden auch gesunde Proben (n=120) in der Analyse inkludiert. Es konnte gezeigt werden, dass KIR3DL1+ NK Zellen von HLA-Bw4 80(T) positiven PWID verglichen mit HLA Bw4 80(I) positiven PWID eine signifikant erhöhte NK Zell Funktionalität aufweisen. Hingegen konnte kein funktioneller Einfluss dieses Genotyps in gesunden Individuen beobachtet werden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass multiple HLA Bw4 Allele, deren Frequenz signifikant in HCV RNA negativen und anti HCV negativen PWID im Vergleich zu HCV RNA positiven PWID erhöht ist, auch mit einer starken NK Zell Funktionalität einhergehen. Zusammenfassend können sowohl HLA Bw4 80(T) als auch multiple Kopien von HLA Bw4 in Kombination mit KIR3DL1 mit der Protektion gegen eine chronische Hepatitis C assoziiert werden. Diese wird über verschiedene Mechanismen vermittelt: während eine bessere NK Zell Lizensierung durch die Anwesenheit von multiplen HLA Bw4 Kopien vor der Serokonversion vorteilhaft ist, könnte HLA Bw4 80(T) während eine akuten HCV Infektion von Vorteil sein. Epigenetische Veränderung könnten eine mögliche Erklärung für die erhöhte IFNγ Produktion von KIR3DL1+ NK Zellen im Kontext von multiplen HLA Bw4 Allelen bieten. Hierfür wurde die DNA Demethylierung des IFNG Lokus, welche generell mit einer erhöhten Transkription assoziiert ist, analysiert. Es konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen dem Methylierungsstatus und der Anzahl an HLA Bw4 Kopien hergestellt werden. Hingegen konnten vorausgegangene Studien bestätigt werden, die besagen, dass Memory Eigenschaften von NKG2C exprimierenden NK Zellen in CMV positiven Individuen epigenetisch reguliert sind. Abschließend lässt sich feststellen, dass die hier präsentierten Studien neue Beweise für die Bedeutsamkeit von NK und iNKT Zellen für den HCV Infektionsverlauf liefern und Hinweise auf mögliche zugrundeliegende Mechanismen geben. Dennoch sind weitere Arbeiten notwendig die z.B. klären ob HCV Peptide, die durch Bw4 Motiv tragende HLA Allele präsentiert werden, einen Einfluss auf die Funktion von KIR3DL1+ NK Zellen haben oder welche Mechanismen genau während der chronischen Infektion zu einer Aktivierung von iNKT Zellen führen.