Lungenkarzinome sind weltweit die häufigste Ursache für krebs-assoziierte Todesfälle. Histologisch werden verschiedene Subtypen unterschieden, wobei etwa 85 % als nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) diagnostiziert werden. Eine gezielte Bestrahlung stellt neben der operativen Entfernung des Tumors sowie der systemischen Behandlung mit Chemotherapeutika eine wichtige Methode zur kurativen Behandlung von lokal-begrenzten sowie fortgeschrittenen Tumoren dar. Darüber hinaus wird auch in der palliativen Behandlung von NSCLC Bestrahlung eingesetzt. Allerdings entwickeln sich häufig nach einiger Zeit lokale oder systemische Rezidive. Neue Forschungsergebnisse ermöglichen inzwischen eine genauere Definition von Subtypen des NSCLC auf Basis von molekularen Biomarkern. Insbesondere die Aktivierung bestimmter Onkogene bzw. onkogener Signalwege spielt hier eine Rolle und führten zur erfolgreichen Etablierung von zielgerichteten Pharmakotherapien. Im Rahmen einer Bestrahlungstherapie werden derzeit molekulare Charakteristika der jeweiligen Tumore nicht systematisch berücksichtigt, obwohl individuelle Unterschiede in Bezug auf Ansprechraten bei Bestrahlungstherapien als Hinweis auf diskrepante molekulare Konstitutionen der Tumore gewertet werden können. Validierte Biomarker für eine Korrelation mit dem Ansprechen auf eine Strahlentherapie sind bisher jedoch nicht bekannt. Daher wurden Kombinationstherapien aus Bestrahlung und sensitivierender Chemotherapie eher empirisch entwickelt. Es wird vermutet, dass ein besseres Verständnis von aberranten Signaltransduktionswegen, die die Strahlentherapieantwort modulieren, zur Entwicklung von spezifischeren, rationalen Behandlungsprotokollen, die Strahlentherapie mit zielgerichteter Pharmakotherapie kombinieren, beitragen kann. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit der Einfluss von ausgewählten Apoptose-Regulatoren, Onkogenen und Mediatoren von Signalwegen auf den Zelltod nach Bestrahlung im Rahmen eines begrenzten „screens“ untersucht. Als eine erste Gruppe von potentiellen Biomarkern für eine Modulation der Strahlentherapieantwort wurden anti-apoptotische Mitglieder der BCL-2 Proteinfamilie identifiziert. Sowohl BCL-xL als auch MCL-1 vermittelten in A431 Zellen Resistenz gegenüber Bestrahlung. Dies zeigte sich zum einen an der Verminderung von strahlen-induziertem Zelltod nach stabiler Überexpression dieser Modulatoren. Zum anderen steigerte die Überexpression auch das klonogene Überleben der jeweiligen Zellen. Der modulierende Einfluss von BCL-xL auf die Strahlenresistenz konnte auch in Xenograft-Modellen in Mäusen nachgewiesen werden. Überraschenderweise war dieser Effekt jedoch nicht präferentiell auf die anti-apoptotische Funktion von BCL-xL und MCL-1 zurückzuführen, da Bestrahlung generell nur zu einer minimalen Steigerung der Apoptose führte. Da auch strahlen-induzierte Zellzyklus-Veränderungen durch BCL-xL kaum beeinflusst wurden, wurde vermutet, dass BCL-xL einen Einfluss auf die Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNS)-Schäden haben könnte, die als direkte oder indirekte Folge einer Bestrahlung entstehen. Tatsächlich konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die BCL-xL-vermittelte Strahlenresistenz von der Funktionalität des Reparaturweges der homologen Rekombination (homologous recombination repair, HRR) abhängig war und die Überexpression von BCL-xL darüber hinaus zu einer gesteigerten Reparatur von DNS Doppelstrangbrüchen durch die alternative Endverknüpfung (alternative end-joining, alt-EJ) führte. Da dieser Reparaturweg sehr fehleranfällig ist, führte dies zu einem verstärkten Auftreten von Zellen mit Chromosomenaberrationen. Dies könnte in der weiteren Folge im Patienten dazu führen, dass Zellpopulationen entstehen, die einen resistenteren und aggressiveren Phänotyp aufweisen. Um dies zu verhindern, sollten Tumore, die eine Überexpression von anti-apoptotischen BCL-2 Familienmitgliedern aufweisen, mit einer Kombination aus Bestrahlung und zielgerichteten Medikamenten behandelt werden. Dass dies erfolgversprechend sein kann, konnte hier durch verschiedene Methoden gezeigt werden, bei denen BCL-xL und/oder MCL-1 genetisch bzw. funktionell antagonisiert wurden. Diese Methoden umfassten shRNA-vermittelte „knockdowns“, konditionale Überexpression des pro-apoptotischen Proteins BAK sowie die pharmakologische Behandlung von Zellen mit sogenannten „BH3-Mimetika“. Alle diese experimentellen Ansätze führten zu einer Sensitivierung von Lungenkrebszellen gegenüber Bestrahlung. In einem nächsten Schritt sollte dieses Konzept folglich auch klinisch im Rahmen von Studien untersucht werden. Dabei könnte eine Bestrahlungstherapie bei Tumoren, die eine erhöhte Expression von anti-apoptotischen BCL-2 Proteinen aufweisen, z.B. mit Navitoclax kombiniert werden. Als zweiter potentieller Biomarker der Strahlentherapieantwort bei NSCLC konnte die Serin/Threonin Kinase RAF-1, ein essentielles Signaltransduktionsmolekül, identifiziert werden. In verschiedenen Experimenten führte die konditionale Aktivierung von RAF-1 zu einer signifikanten Verminderung des strahlen-induzierten Zelltods. Das klonogene Überleben in Abhängigkeit von RAF-1 Aktivierung konnte nicht eruiert werden, da bei dem verwendeten System eine permanent aktivierte RAF-1 Kinase das Koloniewachstum allgemein inhibierte. Ein möglicher Erklärungsansatz könnte sein, dass die Aktivierung von RAF-1 zur Induktion eines G2 Arrests führte. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von RAF-1 auch nach Bestrahlung ausreichend ist, um die Zellen vor strahlen-induziertem Zelltod zu schützen. Um die Mechanismen der RAF-1-vermittelten Strahlenresistenz zu ermitteln, sind weitere Studien notwendig. Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit also zwei unterschiedliche Modulatoren der Strahlentherapieantwort bei NSCLC identifiziert werden, welche sich potenziell für den Einsatz von Biomarker-gesteuerten Therapieprotokollen im Rahmen von klinischen Studien eignen.