Morbus Basedow (Graves‘ Disease) ist eine Schilddrüsenerkrankung, die durch Autoantikörper verursacht wird, die hauptsächlich gegen den Thyreotropin-stimulierenden Hormonrezeptor (TSHR) gerichtet sind und eine Hyperthyreose zur Folge haben. Endokrine Orbitopathie (Graves' Orbitopathie, GO) ist eine extrathyroidale Manifestation, die üblicherweise im Zusammenhang mit Morbus Basedow auftritt und durch Entzündung und Ausdehnung des retrookularen Bindegewebes und der extraokulären Muskeln (EOM) gekennzeichnet ist. Die Ausdehnung des orbitalen Gewebes in die räumlich begrenzte, knöcherne Orbita führt zu Proptosis, Muskeldysfunktion und in schweren Fällen zu einer Kompression des Sehnervs. Die Entzündung und Ausdehnung des orbitalen Gewebes kann eine Sauerstoffunterversorgung (Hypoxie) des Gewebes verursachen und somit zu einer Induktion von Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 (HIF-1) abhängigen Signalwege führen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Rolle orbitaler Fibroblasten (OF) und/oder mesenchymaler Stammzellen (MSC) in der Pathogenese von GO Patienten und im GO Mausmodell. Ziel war die Charakterisierung humaner und muriner OF und/oder MSC im Hinblick auf Hypoxie-abhängige und unabhängige pathophysiologische Prozesse der GO. Orbitale Fibroblasten sind der zentrale Zelltyp im pathophysiologischen Prozess, und wurden entweder aus Fettbiopsien von GO Patienten/Kontrollpersonen oder aus orbitalem Gewebe eines GO Mausmodells/Kontrollmäuse gewonnen. Darüber hinaus identifizierten wir MSC im orbitalen Fettgewebe von GO Patienten und zeigten, dass OF alle biologischen Merkmale der MSC teilten: Sowohl OF als auch MSC exprimierten typische MSC Oberflächen-Marker, unterdrückten die T-Zellproliferation und sezernierten Zytokine. Des Weiteren produzierten sie Hyaluronsäure und waren in der Lage sowohl adipogen, osteogen und chondrogen als auch myogen und neuronal zu differenzieren. Dies zeigte, dass die OF Population undifferenzierte Vorläuferzellen beinhaltet, die für die gesteigerte Adipogenese und/oder Myogenese im Gewebe von GO Patienten verantwortlich sein könnten. Um zu untersuchen, ob Hypoxie-abhängige Signalwege in den Gewebeumbau bei GO involviert sind, analysierten wir die Rolle von HIF-1 für die Angiogenese und Adipogenese unter hypoxischen Bedingungen. Als eine mögliche Folge der Hypoxiewirkung fanden wir eine erhöhte Vaskularisierung und HIF-1α-positive Zellen im Binde-/Fettgewebe von GO Patienten. Die aus dem Fettgewebe der Patienten gezüchteten OF zeigten eine höhere HIF-1 Expression und sezernierten HIF-1 abhängig mehr VEGF. Des Weiteren wurde unter Hypoxie die adipogene Differenzierung der OF HIF-1 abhängig induziert. Die durch Hypoxie induzierte Adipogenese konnte durch Stimulation des TSHR unter Verwendung von TSH noch weiter gesteigert werden, was das ungünstige Zusammenwirken von Hypoxie und Effekten der Autoimmunität widerspiegelt. Rauchen ist der stärkste Risikofaktor für den Schweregrad einer GO und entfaltet seine Wirkung wahrscheinlich durch die Kombination von Rauchbestandteilen und Hypoxie. Interessanterweise konnten wir feststellen, dass OF von GO Rauchern im Vergleich zu GO Nichtrauchern höhere HIF-1α Mengen in Reaktion auf Zigarettenrauchextrakt und Hypoxie aufwiesen. Die erhöhte HIF-1α Expression bei GO Rauchern könnte die starke Gewebsexpansion, welche bei GO Rauchern beobachtet wird, begünstigen. Um die pathologischen Veränderungen der OF im Verlauf einer GO untersuchen zu können, etablierten wir ein präklinisches GO Mausmodell, das durch genetische Immunisierung mit einem Plasmid, welches für die humane TSHR A-Untereinheit kodierte, induziert werden konnte. Die TSHR immunisierten Mäuse entwickelten alle Anzeichen von Morbus Basedow mit GO: Die Mäuse entwickelten TSHR-Antikörper mit unterschiedlichen Mengen an stimulierenden- und/oder blockierenden Antikörpern, eine TSHR-Antigen-spezifische Antwort von T-Zellen der Milz, Schilddrüsenfunktionsstörungen und Orbitopathie. Dabei entwickelten die Mäuse ähnlich wie GO Patienten im unterschiedlichen Maße eine Vergrößerung des orbitalen Fettgewebes und/oder eine Myopathie der EOM. Aus dem orbitalen Gewebe der Mäuse, welches überwiegend aus EOM und Fett bestand, isolierten und charakterisierten wir Fibroblasten. Ähnlich wie die OF von Patienten, exprimierten die Maus OF (mOF) typische MSC Marker, TSHR und Insulin Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF-1R). Ebenso zeigten mOF eine gesteigerte Adipogenese und vermehrte Hyaluronsäure Sekretion in Antwort auf TSHR und IGF-1R Aktivierung. Darüber hinaus, zeigten OF von GO Mäusen erhöhte HIF-1α Mengen unter hypoxischen Bedingungen, was darauf hindeutete, dass Hypoxie-abhängige Signalwege an der Pathogenese einer GO bei Mäusen beteiligt sein könnten. Somit zeigten die OF von GO Mäusen einen pathogenen Zelltyp, der den OF von GO Patienten ähnlich ist. Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass OF und/oder MSC eine zentrale Zellpopulation in der Pathogenese von GO Patienten und GO Mausmodell darstellen. HIF-1 abhängige Signalwege sind am Gewebeumbau und -expansion beteiligt. Das Verständnis, wie verschiedene orbitale Zellpopulationen am Gewebeumbau als Reaktion auf Hypoxie mitwirken, wird während des Verlaufs der Augenerkrankung im GO Mausmodell noch weiter untersucht. Darüber hinaus ist es von Interesse die Rolle von Hypoxie-abhängigen Signalwege im Entzündungsprozess im Kontext der Autoimmunität aufzuklären. Dies kann zu einem besseren Einblick in die Pathogenese der GO führen und ist von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.