Die intestinale Mukositis ist die häufigste Nebenwirkung unter zytostatischer Chemotherapie. Die Pathogenese ist jedoch im Detail ungeklärt. Die Chemotherapie-induzierte intestinale Mukositis beeinträchtigt erheblich die Morbidität und damit die Lebensqualität der Krebspatienten und ist bisher nur unzureichend behandelbar. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss der angeborenen Immunität durch TLR (Toll-like Rezeptor)-Signalwege in der Pathophysiologie der Chemotherapie-vermittelten intestinalen Mukositis in-vitro und in-vivo zu analysieren. Die Tlr2-Defizienz in Mäusen verursachte eine fulminante Methotrexat (MTX)-induzierte Mukositis bei Modulation des xenobiotischen Metabolismus, insbesondere mit Herunterregulation des Abcb1/Mdr1-kodierten P-gp, im murinen Dünndarm. Die Entwicklung der Mukositis wurde funktionell durch den Md-2/Tlr4-Signalweg getriggert. Es wurde in-vitro und in-vivo gezeigt, dass TLR2 die Expression und die funktionelle Aktivität des P-GP induziert. TLR2-Stimulation durch den spezifischen Liganden Pam3Cys-SK4 x 3HCl (PCSK) führte zum MTX-Efflux via P-GP aus myeloischen Zellen, wodurch die zelluläre Akkumulation und Toxizität von MTX gehemmt wurde. Die bakterielle Diversität des proximalen Jejunums von WT- und TLR2 KO-Mäusen wies keinen signifikanten Unterschied nach MTX-Gabe auf. Mikrobiota-Depletion durch orale Breitbandantibiotika-Behandlung beschleunigte die Progression der Mukositis im Dünndarm von WT-Mäusen, welche mit einem P-gp-Verlust in der intestinalen Mukosa einherging. Orale Supplementierung mit einem spezifischen Tlr2-Liganden in Abx-behandelten WT-Mäusen während der Chemotherapie führte zu einer signifikanten Reduktion der Morbidität bei verringertem genotoxischem Schaden, welcher mit dem Erhalt der P-gp-Expression in mononukleären Zellen der Lamina Propria in der Dünndarm-Mukosa korrelierte. Ex-vivo-Versuche bestätigten mechanistisch, dass die Aktivierung des Tlr2-Signalweges bei Mdr1a-Defizienz nicht vor MTX-induzierter Apoptose schützt. Zusammenfassend erbringt die vorliegende Arbeit den ersten Nachweis, dass TLR2 als ein zentraler Regulator der xenobiotischen Abwehr via P-GP wirkt. Zukünftig könnte die Aktivierung von TLR2 durch PCSK potenziell bei Krebs-Patienten therapeutisch eingesetzt werden, um die Toxizität der Chemotherapie-induzierten Mukositis abzumildern. Weiterhin muss untersucht werden, ob und inwieweit andere TLR den xenobiotischen Metabolismus und assoziierte Signalwege in der intestinalen Mukosa-Barriere modulieren.