Dietary- and fasting-based interventions as novel approaches to improve the efficacy of cancer treatment
Kurzzeitiges Fasten (STS) schützt normale Zellen, Mäuse und potenziell auch Patienten vor den schädlichen Nebenwirkungen einer Chemotherapie. In dieser Dissertation demonstriere ich, dass fasten-ähnliche Zellkulturkonditionen das Überleben von Nagetier- und menschlichen Krebszellen reduziert und diese gleichzeitig gegenüber chemotherapeutischen Interventionen sensitiviert. In vivo sind Fastenzyklen für manche Krebszellen ähnlich effektiv wie die verwendete Chemotherapie und reduzieren das Tumorwachstum. In Tierversuchsmodellen für Melanome, Gliome und Brustkrebs konnte die Effektivität der verwendeten Chemotherapeutika und auch Strahlentherapie in Kombination mit Fasten erhöht werden. In Mausmodellen für Neuroblastome resultierte die Chemotherapie zusammen mit Fasten in einem langzeitigen Überleben der Mäuse, während die einzelnen Therapien erfolglos blieben. In dem 4T1 Maus Brustkrebs-Modell resultierte STS in einer erhöhten Phosphorylierung der Stress sensitivierenden Kinasen AKT und S6, erhöhtem oxidativen Zellstress, Spaltung der Caspase-3, DNS-Schäden, Apoptose und der gleichzeitig reduzierten Expression von Transkriptions-Faktoren (z.B. NFkB) die eine Rolle im Widerstand gegen Zellstress spielen. Interessanterweise konnten diese Veränderungen in normalen Zellen nicht aufgefunden werden. Mehrere dieser intrazellulären Effekte stehen mit der Aktivität des Enzyms heme oxygenase-1 in Verbindung, dessen Regulierung eine zentrale Rolle in der durch das Fasten bedingten Sensitivierung von 4T1 Brustkrebs spielt. Unsere Studien deuten darauf hin, das Fasten eine differentielle Stress-Sensitivierung in einer Vielzahl von Tumoren auslösen kann, die Effektivität von Chemotherapeutika erhöhen kann und somit möglicherweise eine Alternative zu Chemotherapie darstellt.
Um Alternativen zum Fasten zu finden, evaluiere ich in dieser Dissertation zusätzlich noch die Effekte von kalorienreduzierten (CR), und Nährstoff (Eiweiß, Fett und Kohlenhydrate) definierten, Nahrungsmitteln hinsichtlich ihrer Effektivität im Schutz gegen akut hohe Chemotherapie und Tumorprogression. Eine kurzzeitige 50% Reduzierung der konsumierten Kalorien, auch in Zusammenhang mit Proteindefiziten oder ketogenen Diäten, erhöhte die Resistenz gegenüber der Chemotherapie, blieb jedoch weniger effektiv als Fasten per se. Eine Diät mit hohem Proteingehalt reversierte die positiven Effekte der CR. In subkutan implantierten Gliomen blieb die Ernährung mit auf niedrigem Eiweiß basierten Kalorien (4%) in der Maus nach mehr als 20 Tagen ohne Effekt auf das bereits etablierte Tumorwachstum. Zyklen in denen die Kalorien auf 50% reduziert wurden hatten, im Gegenteil zu Fasten, keine additive Wirkung auf die Behandlung von Brustkrebszellen mit Cisplatin in der Maus. Die präsentierten Ergebnisse belegen dass Fasten, jedoch nicht kurzeitige CR oder die Modifizierung der konsumierten Nährstoffe, vor der Toxizität von Chemotherapeutika schützt und gleichzeitig Krebszellen zu einer Vielzahl von Chemotherapien sensitiviert.
Short-term starvation (STS or fasting) protects normal cells, mice and potentially humans from the harmful side-effects of chemotherapeutic drugs. In this dissertation, I demonstrate that fasting-like cell culture conditions reduce cancer cell survival and sensitize human and murine cancer cell lines to chemotherapy. In vivo, cycles of STS were as effective as chemotherapeutics in delaying the progression of specific tumors and increased the effectiveness of these drugs and radiotherapy against melanoma, glioma, and breast cancer cells. In mouse models of neuroblastoma, STS cycles in combination with chemotherapy, but not either treatment alone, resulted in long-term cancer-free survival. In 4T1 breast cancer cells, STS led to increased phosphorylation of the stress-sensitizing AKT and S6 kinases, increased oxidative stress, caspase-3 activation, DNA damage, apoptosis, and reduced expression of the stress resistance transcription factor NFkB; all changes were not observed in normal tissues. Several of these effects are linked to the activity of the stress-responsive enzyme heme oxygenase-1, whose modulation was central in regulating chemotherapy-dependent cell death in breast cancer cells. These studies suggest that multiple cycles of STS promote differential stress sensitization in a wide range of tumors and could potentially replace or augment the efficacy of some toxic chemotherapy drugs in the treatment of various cancers.
In addition, we evaluated the contribution of calorie restricted (CR) diets and defined macronutrient (carbohydrate, protein, fat) ratios for their effects on stress sensitization markers and protection in mice treated with high-dose chemotherapy. Short-term 50% CR, combined with either severe protein-deficient or ketogenic diets, improved chemotoxicity resistance similarly to the standard 50% CR, but did not result in the high protection caused by STS. Notably, a high protein diet reversed the beneficial effects of short-term CR. In a subcutaneous mouse model of glioma, feeding a low protein diet (4% calories from protein vs. 18% in the control) for more than 20 days did not delay tumor progression once the tumor became palpable. Also, cycles of short-term (3 days) 50% CR did not augment the chemotherapy efficacy of cisplatin in a murine breast cancer model. These results indicate that the protection from chemotoxicity and retardation of tumor progression achieved with fasting could not be obtained with short-term calorie and/or macronutrient restriction.
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