PUB - Publikationen an der Universität Bielefeld

Matrix Metalloproteinasen (MMPs) gehören zur Superfamilie der Metzinkine, einer Enzymklasse, welche sich durch ein im aktiven Zentrum lokalisiertes Zink-Ion auszeichnet. An vielen physiologischen Prozessen, welche ein fein reguliertes Gleichgewicht von Auf- und Abbaureaktionen von Bestandteilen der Zellmembran oder des sie umgebenden Matrixgewebes beinhalten, haben MMPs entscheidenden Anteil. Dieses Gleichgewicht wird durch endogene, teils hochspezifische Inhibitoren, wie den TIMPs, aufrecht erhalten. Eine Störung dieser Regulierung führt häufig zu pathologischen Prozessen, wie z.B. der Metastasierung oder dem Tumorwachstum. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten hochspezifische Inhibitoren der MMPs gefunden werden. Neben guten Hemmeigenschaften wurde einem möglichst guten pharmakologischen Profil wie auch günstigen Pharmakokinetik besondere Aufmerksamkeit beigemessen. Der Verzicht auf eine Hydroxamat-Gruppe als Zink-chelatisierendes Element resultierte in einer neuen Klasse von MMP-Inhibitoren, den 1,2,4-Triazinen. Dieses zentrale Strukturelement führte durch Modifizierungen sowohl am Heterozyklus als auch durch Änderung des Substitutionsmusters zu hochwirksamen Inhibitoren und zur Synthese vollkommen neuer Wirkstoffe. Nach unserem derzeitigen Kenntnisstand wurden erstmals Vertreter dieser Stoffklasse zur Hemmung der Aktivität von MMPs eingesetzt. Eines der herausragenden Merkmale der neu entwickelten Inhibitoren ist die gute bis sehr gute Diskriminierung zwischen einzelnen MMPs. Teilweise konnten Hemmkonstanten im niedrigen nanomolaren Bereich ermittelt werden. Dabei wurde vor allem die Aktivität von MMP-7, MMP-13 und MMP-14 (MT1-MMP) herabgesetzt. Dies gilt sowohl für die in einem ersten Schritt synthetisierten Inhibitoren mit 6-Methyl-1,2,4-Triazin-Kern als auch für die Inhibitoren mit 6-Azaurazil-Kern.