Dokument: Untersuchung der Effekte von Interleukin-6 auf den Umbau der kardialen extrazellulären Matrix nach akutem Myokardinfarkt
| Titel: | Untersuchung der Effekte von Interleukin-6 auf den Umbau der kardialen extrazellulären Matrix nach akutem Myokardinfarkt | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=29896 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20140702-134502-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Müller, Julia [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | IL-6, Hyaluronsäure, Myokardinfarkt | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Akuter Myokardinfarkt (AMI) ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland und der westlichen Welt. Es fehlen Behandlungsmöglichkeiten, die ein frühes Eingreifen in die inflammatorische Reaktion sowie den Umbau der extrazellulären Matrix (EZM) nach AMI ermöglichen, um dadurch Einfluss auf Dilatation, Hypertrophie und Funktionserhaltung nehmen zu können.
Es ist bekannt, dass es nach AMI zu einer starken Induktion des pro-inflammatorischen Zytokins Interleukin-6 (IL-6) kommt, welches die Entzündungsantwort bestimmt. Hohe IL-6 Spiegel sind oftmals mit einem negativen Ausgang der Erkrankung verbunden. In dem Zusammenhang wenig untersucht ist das EZM Molekül Hyaluronsäure (HA), welches nach Infarkt vermehrt im Herzen zu finden ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle von HA bei dem Umbau des Herzens nach Infarkt näher zu analysieren und potenzielle Induktoren zu identifizieren. Es konnte hier im Tiermodell gezeigt werden, das es bereits früh nach AMI (12 h – 3 d) zu einem vermehrten Vorkommen von HA im Gewebe und im Plasma verbunden mit einer signifikanten Induktion der Has1 und -2 mRNA im infarzierten Myokard kam. Die Induktion von HA und der Has Isoenzyme konnte mittels eines neutralisierenden Antikörpers gegen IL-6 signifikant inhibiert werden. Weiter konnte in einem in vitro Modell an isolierten kardialen Fibroblasten (KF) gezeigt werden, das diese vermittelt über die Aktivierung des JAK/STAT Signalweges mit einer stark erhöhten Expression der Has1 und -2 mRNA sowie einer vermehrten Sekretion von HA auf die Stimulation mit IL-6 reagierten. Des Weiteren zeigten die KF eine IL-6/HA-abhängige Ausbildung eines Myofibroblasten-Phänotyps und es konnte eine vermehrte Synthese pro-inflammatorischer Zyto- und Chemokine wie Csf2, Csf3, Cxcl1, Ccl5, Mcp1 und Tnfa beobachtet werden, die im Falle von Csf3, Ccl5, Mcp1 und Tnfa abhängig von der Aktivierung des HA-Rezeptors CD44 war. Um diese Erkenntnis im in vivo Modell zu analysieren wurden Mäuse vor AMI mit dem Has Inhibitor 4-Methylumbelliferon (4-MU) behandelt und anschließend die Expression der Zytokine analysiert. Es zeigte sich ebenfalls im infarzierten Gewebe eine verminderte Induktion der Chemokine Ccl5 und Mcp1. Darüber hinaus konnte in den 4-MU behandelten Tieren eine verringerte Infiltration des infarzierten Myokards mit Neutrophilen und Makrophagen beobachtet werden, was mit einer verschlechterten Herzfunktion, bestimmt anhand der Ejektionsfraktion, einherging. Zusammenfassend konnte die vorliegende Studie zeigen, dass die Induktion von IL-6 nach Infarkt die Synthese der HA stimuliert, welche wiederum den Myofibroblasten-Phänotyp und die immunmodulierenden Eigenschaften der KF beeinflusst und die Immunzell-Infiltration fördert. HA stellt im Geschehen nach AMI somit eine protektiv wirkende Zielstruktur zur transienten Stimulation der Inflammation und Aktivierung der Myofibroblasten-Antwort dar.Acute myocardial infarction (AMI) is still the leading cause of death in Germany and the western world. Therapeutic targets which allow an early intervention in the inflammatory reaction post AMI are missing. Detrimental remodeling post infarction leads to dilatation, hypertrophy and an impaired cardiac function, which all need to be reduced. It is already known that the pro-inflammatory cytokine Interleukin-6 (IL-6) is highly induced after AMI and mediates the inflammatory response. Very high IL-6 plasma concentrations are often associated with a negative outcome in patients with AMI. In this context little is known about the ECM molecule hyaluronan (HA) which is also highly expressed in the infarcted myocardium. Aim of the present study was to investigate the role of the HA-rich microenvironment post AMI and the relevant inductors. The present study indicates that there is an increased synthesis of HA in the infarcted myocardium as well as in plasma already in the early phase post AMI (12 h – 3 d). This induction is accompanied by a significant increase in Has1 and -2 mRNA in the left infarcted ventricle. The induction could be reduced by using a neutralizing antibody against IL-6. Further it is shown that there is a similar expression pattern of Has1 and -2 mRNA in isolated cardiac fibroblasts (CF) when cells are stimulated with IL-6 and the soluble IL-6 receptor (sIL-6R). These effects are mediated via activation of JAK/STAT-pathway and lead to increased HA synthesis and the induction of a myofibroblast phenotype in CF. The stimulated cells show further increased synthesis and secretion of pro-inflammatory cyto- and chemokines like Csf2, Csf3, Cxcl1, Ccl5, Mcp1 and Tnfa. In case of Csf3, Ccl5, Mcp1 and Tnfa the IL-6 response was dependent on the HA-receptor CD44 as evidenced in CF derived from CD44-/- CF. To transfer these findings to an in vivo model, mice are pretreated with 4-methylumbelliferone (4-MU), a HAS inhibitor. In deed a reduced expression of the pro-inflammatory chemokines Ccl5 and Mcp1 could be detected in the left infarcted ventricles of 4-MU treated animals compared to vehicle treated AMI mice. Furthermore reduced infiltration of neutrophils and macrophages in the infarcted tissue as well as in the infarct border zone is observed after 4-MU treatment. This reduced inflammatory response is accompanied by an impaired cardiac function as determined by reduced fractional shortening. In conclusion the present study shows that the induction of IL-6 post AMI is responsible the transient induction of an HA-rich microenvironment in the early inflammatory phase post AMI. Furthermorethe differentiation of CF to myofibroblasts and also the synthesis of pro-inflammatory cytokines and the recruitment of inflammatory cells is enhanced by HA/CD44-mediated signals HA may provide a transient cardioprotective program involving transient activation of the inflammatory response and the activation of immunomodulatory myofibroblasts after AMI. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 02.07.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 02.07.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 21.05.2014 | |||||||
| Datum der Promotion: | 30.06.2014 |
