Dokument: Bedeutung der Tyrosinphosphatase SHP2 sowie der p38MAPK für die Modulation der IL-6 Signalvermittlung durch TNFalpha
| Titel: | Bedeutung der Tyrosinphosphatase SHP2 sowie der p38MAPK für die Modulation der IL-6 Signalvermittlung durch TNFalpha | |||||||
| Weiterer Titel: | Importance of the tyrosine phosphatase SHP-2 and of p38MAPK for modulation of the IL-6 signal transduction | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=5625 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20070913-073209-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kehrmann, Jan [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Bode, J. [Gutachter] Prof. Dr. Schulze-Osthoff, Klaus [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | IL-6, TNFalpha, p38MAPK, gp130, SHP2, STAT3, ERKMAPK | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Arbeit befasst sich mit den molekularen Mechanismen der Beeinflussung der intrazellulären IL-6-Signalvermittlung durch TNF-alpha. Beides sind Zytokine, die bei entzündlichen Krankheiten, wie unter anderem bei der Rheumatoiden Arthritis, bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und bei der Sepsis eine entscheidende Rolle spielen. Früher wurden die Wirkungen der Zytokine häufig isoliert voneinander betrachtet. Heute weiß man jedoch, dass ein Zytokin die Signalvermittlung eines anderen Zytokins modulieren kann und ein „Ungleichgewicht“ der Zytokine, bzw. der durch sie induzierten Signalwege, ihre biologische Wirkung verändert und hierdurch eine Krankheit auslösen oder den Verlauf einer Erkrankung verschlechtern kann. Andererseits kann durch die Wiederherstellung des „Gleichgewichts“ der Krankheitsverlauf positiv gestaltet werden. Die Antagonisierung von IL-6 und TNFa wird teilweise schon heute, insbesondere in der Therapie chronisch entzündlicher Erkrankungen erfolgreich angewendet oder es laufen klinische Studien, von denen man sich für die Zukunft noch bessere Behandlungsmöglichkeiten erhofft.
Aus Vorarbeiten war bekannt, dass TNFα die Aktivierung von signal transducer and activator of transcription (STAT)3 durch IL-6 blockiert. Weitere Arbeiten legten nahe, dass der TNFα-induzierten Rekrutierung der Tyrosinphosphatase SHP2 an die signalvermittelnde Untereinheit des IL-6 Rezeptorkomplexes hierbei eine wichtige Bedeutung zukommt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte nun belegt werden, dass eine rekrutierungsfähige SHP2 wie auch die Aktivierung der p38MAPK essentiell für die Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT-Aktivierung durch TNFa in Makrophagen und Fibroblasten sind. Hierbei kommt dem Tyrosinrest 759 als SHP2-Rekrutierungsmotiv, welches im zytoplasmatischen Teil von gp130 lokalisiert ist, eine essentielle Bedeutung zu. Austausch dieses Tyrosinrestes gegen ein Phenylalanin hebt den inhibitorischen Einfluss von TNFα auf die Aktivierung von STAT3 durch gp130 vollständig auf. Da es parallel zur Hemmung der STAT-Aktivierung zu einer beschleunigten und verstärkten Aktivierung der ERKMAPK kommt, kann angenommen werden, dass der Rekrutierung von SHP2 an gp130 hierbei die Funktion eines molekularen Schalters zukommt, welcher unter Ko-Stimulation von Makrophagen mit TNFα und IL-6 die Komponente der STAT3-Aktivierung durch IL-6 blockiert. Dies ist von Interesse, da durch andere Arbeiten belegt werden konnte, dass Makrophagen, in denen STAT3 nicht aktiviert werden kann, zu einer verstärkten Entzündungsantwort neigen. Die Hemmung der STAT3-Aktivierung durch TNFα würde somit bei entsprechenden Konzentrationsverhältnissen verhindern, dass die STAT3 Aktivierung durch IL-6 die biologische Wirkung von TNFα auf Makrophagen antagonisiert.The dissertation deals with the interaction of intra-cellular IL-6 signal transduction with TNF- alpha. Both compounds belong to the cytokine family and play a decisive role in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, chronic inflammatory intestinal diseases and by septicaemia. In the past, the effects of both cytokines were observed individually. Nowadays, it is widely known that cytokines can modulate and influence the signal pathway of other cytokines and an imbalance of cytokines will lead to alteration of the signal pathways, hence its biological effect. The result of such an imbalance can either induce a medical condition or worsen a pre existing status. Therefore, an equilibration of cytokine concentration shows positive effects on the efforts taken in re-establishing a state of health without pathological findings. Treatments of chronic inflammatory diseases include in today clinical routine, the inhibition of the signal transduction of IL-6 and TNF- alpha. Promising studies are underway to undermine this theory and to eventually provide better ways of treatment in the future. Preliminary studies reveal, that TNF-alpha blocks the activation of signal transducer and activator of transcription (STAT)3 induced by IL-6. Further studies suggest that the TNF-alpha induced recruitment of the tyrosine phosphatase SHP-2 to thesignal transducing subunit of the IL-6 receptor plays a significant role in this process. Within the scope of this study it is demonstrated, that a recruitable SHP-2 in addition to the activation of p38MAPK plays an essential role in inhibiting the IL-6 induced STAT-activation by TNF-alpha in macrophages and fibroblasts. The tyrosine 759 as a recruitment motive for SHP-2 is located in the cytoplasmatic part of gp130 and plays an essential role in this process. The exchange of the tyrosine motive for phenyalanine negates the inhibitory influence of TNF-alpha on the activation of STAT-3 through gp130 completely. Since parallel to the inhibition of STAT-activation, there is an increased and accelerated activation of ERK MAPK , it can be presumed, that the recruitment of SHP-2 to the gp130 receptor presents a molecular switch, blocking the IL-6 induced STAT-3 activation by co-stimulation of TNF-alpha in macrophages and enhancing the ERK MAPK activation. Other studies revealed that macrophages in which STAT-3 could not be activated tend to intensify inflammatory responses. The blockage of STAT-3 activation, caused through TNF-alpha, prohibits a STAT-3 activation by IL-6 and leads to a contrary biological effect of TNF-alpha on macrophages. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 03.09.2007 | |||||||
| Dateien geändert am: | 03.09.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 12.12.2006 | |||||||
| Datum der Promotion: | 12.06.2007 |
