Epilepsieverläufe bei neurokutanen Syndromen unter Berücksichtigung von Phänotyp- und Genotyp-Korrelation

Die Gruppe der neurokutanen Syndrome umfasst eine Vielzahl von klinisch sehr heterogenen Erkrankungen, deren Gemeinsamkeit im Auftreten kutaner und neurologischer Symptome liegt. Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit den beiden häufigsten neurokutanen Syndromen, der Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und dem Tuberöse Sklerose Complex (TSC). Die Prävalenz einer Epilepsie ist bei NF1 und beim TSC im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöht. Dabei weist der Epilepsieverlauf in Hinblick auf die Schwere der epileptischen Anfälle und dem Erreichen einer anhaltenden Anfallsfreiheit ein großes Spektrum auf. Während bei TSC-Patienten eher von einem schweren Verlauf und einer Therapieresistenz der Epilepsie ausgegangen werden kann, zeigen Patienten mit einer NF1 in der Regel einen milden Epilepsieverlauf. Prognostische Faktoren zur frühzeitigen Beurteilung des Epilepsieoutcomes sind rar beziehungsweise bei der NF1 bisher nicht beschrieben. Weiterhin bleibt die Genese der Epilepsie bei NF1 bis heute nahezu ungeklärt. In einigen Fällen lassen sich strukturelle Ursachen, wie zum Beispiel ein intrazerebraler Tumor, finden, bei einem Großteil der Patienten ist der Pathomechanismus bisher jedoch nicht gelöst. In dieser Arbeit wurden ein NF1- und ein TSC-Kollektiv untersucht, um den Epilepsieverlauf phänotypisch zu beschreiben und Zusammenhänge zwischen zugrundeliegenden NF1- beziehungsweise TSC1/TSC2-Genvarianten und dem Epilepsieoutcome aufzuzeigen. Zusätzlich wurde bei NF1-Patienten mit West-Syndrom (WS) ein Trio Whole Exome Sequencing (WES) durchgeführt, um genetische Ursachen für Epilepsien außerhalb des NF1-Gens zu identifizieren. Die Ergebnisse zum TSC zeigen, dass Patienten mit familiärem TSC im Vergleich zur sporadischen Form einen milderen Epilepsieverlauf aufweisen. Zudem scheint es auch eine Korrelation zwischen Missense-Mutationen und einem günstigen Epilepsieoutcome zu geben. Der Epilepsieverlauf von NF1-Patienten war, wie in der Literatur beschrieben, auch in der vorliegenden Kohorte insgesamt milde. Eine Phänotyp-Genotyp-Korrelation in Hinblick auf das NF1-Gen ließ sich nicht bestätigen. Mittels Trio WES konnte bei der Patientin mit einem für NF1 außergewöhnlich schlechtem Epilepsieoutcome KCNC2 als neues Kandidatengen für Epilepsien identifiziert werden. Diese Hypothese wurde durch funktionelle Studien mit Nachweis eines loss-of-function Effekts der Genvariante unserer Patientin gestärkt.