Effekte der Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D und Signaltransduktion des Rezeptors VEGFR-3 in Zellen des Zentralen Nervensystems

Die VEGF-Familie besteht aus sieben Wachstumsfaktoren, wovon VEGF-C und VEGF-D in Hinblick auf ihre Funktionen im Zentralen Nervensystem bisher kaum untersucht sind. VEGF-C und VEGF-D ähneln sich in Stuktur und Funktion und binden beide an die Rezeptoren VEGFR-2 und VEGFR-3. Während der Wachstumsfaktor VEGF-A ausschließlich für die Gefäßangiogenese verantwortlich ist, schreibt man VEGF-C und VEGF-D eine induktive Wirkung in Bezug auf die Lymphangiogenese zu. Über die Rolle des VEGF-A während der Gehirnentwicklung ist bekannt, dass es neben der Angiogeneseinduktion auch andere vielfältige Effekte im ZNS aktiviert, wie zum Beispiel die Chemotaxis und Proliferation in Microgliazellen. Im Gegensatz zu VEGF-A ist bisher erst wenig über die Funktionen von VEGF-C und insbesondere VEGF-D bekannt. Le Bras et al. untersuchten im Jahr 2006 Oligodendrozyten-Vorläuferzellen auf ihren Gehalt an VEGF-C und VEGFR-3. Sie fanden heraus, dass sowohl VEGF-C als auch der Rezeptor VEGFR-3 im embryonalen Gehirn des Xenopus laevis und der Maus produziert wird. Auch die Proliferation von neuralen Progenitorzellen wurde durch die Anwesenheit von VEGF-C/VEGFR-3 erhöht. Um ein umfassenderes Bild darüber zu bekommen, beschäftigt sich diese Arbeit vorwiegend mit VEGF-D und VEGFR-3 und deren Vorkommen und Funktionen in Zellen des Zentralen Nervensystems. Beginnend wurden mehrere Zellen, wie z.B. Neuronen, Oligodendrozyen, Microgliazellen und Glial precursor cells auf ihren Gehalt an VEGF-D und den Rezeptor untersucht. Die Untersuchungen ergaben die höchste Expression in den A2B5+- Glial precursor cells (GPC). Die Glial precursor cells entwickeln sich ebenso wie die Neurone aus den Neuralen Stammzellen. Da sie nur ein Zwischenstadium darstellt, nennt man sie auch frühe Progenitorzelle. Aus ihr entwickeln sich einerseits die Astrozyten, andererseits die Oligodendrozyten, deren Reifung über die späte Progenitorzelle und den nicht-myelinisierten Oligodendrozyt mit dem myelinisierten Oligodendrozyt abgeschlossen ist. Für die weiteren Experimente wurden die Glial precursor cells verwendet, da sie ein stabiles Zellmodell repräsentieren. Um herauszufinden, über welchen Signaltransduktionsweg VEGF-D nach der Bindung an seinen Rezeptor VEGFR-3 die Information weitergeleitet wird, wurden Western Blot-Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse eine Aktivierung des Erk 1/2- Signalkaskade waren. Die funktionellen Studien im Rahmen diser Arbeit umfassten die proliferative und chemotaktischen Induktion des VEGF-D. Ein deutliche Zunahme der Migrationsfähigkeit, sowie eine signifikante Proliferationssteigerung unter experimentellen Voraussetzungen zeigen, dass VEGF-D erhebliche Effekte auf die Glial precursor cells hat.