Untersuchungen zur hBD-2- und hBD-3-Expression und -Regulation während einer Candida-Ösophagitis

Die epithelialen Abwehrmechanismen regulieren die Besiedlung der Epithelien durch Kommensale und überwachen das Wachstum pathogener Mikroorganismen, wie z.B. des opportunistischen Hefepilzes Candida albicans im Ösophagus. In Folge dessen kommt es bei gesunden Individuen selten zu einer übermäßigen Besiedlung des Ösophagusepithels durch Candida albicans oder zu einer Infektion (Candida-Ösophagitits). Bei alten Menschen oder immunsupprimierten Patienten entwickelt sich jedoch häufig eine Candida-Ösophagitis, die sich in einer lebensbedrohlichen Candida-Sepsis manifestieren kann. Die humanen -Defensine sind wichtige Vermittler der epithelialen Abwehr und werden während einer Candida-Ösophagitis in den Epithelzellen signifikant induziert, wie in Vorversuchen gezeigt werden konnte. Um die Signaltransduktionskaskaden untersuchen zu können, die für die Defensininduktion nach Candida albicans-Infektion des Ösophagusepithels verantwortlich sind, wurde ein in vitro Modell mittels der oesophagealen Zelllinie OE21 etabliert. Die Analysen ergaben, dass die Inkubation mit lebenden C. albicans-Zellen oder C. albicans-Überständen zu einer mäßigen Induktion der -Defensine hBD-2 und hBD-3 führt. HBD-1 wird weiterhin konstant exprimiert und konnte auch in den nachfolgenden Experimenten nicht induziert werden. Die Inkubation mit Candida albicans führt zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NFB und AP-1. Die Kostimulation der OE21-Zellen mit Candida albicans und polymorphonukleären Zellen (PMZ) wirkt synergistisch auf die hBD-2- und hBD-3-Expression und induziert diese signifikant. Dieser synergistische Effekt führt ebenfalls zu einer verstärkten nukleären Translokation der Transkriptionsfaktoren NFB und AP-1. Mit Inhibitionsversuchen konnten die entscheidenden Signalkaskaden identifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass der hBD-2-Promotor in Abhängigkeit von NFB und MAPK/AP-1 reguliert wird. Zudem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass proinflammatorische Zytokine für die Induktion der hBD-2-mRNA-Transkription von entscheidender Bedeutung sind. Die Expression von hBD-3 erfolgt in Abhängigkeit von dem EGF-Rezeptor und ebenfalls über die MAP Kinasen und den Transkriptionsfaktor AP-1. Diese unterschiedliche Regulation der -Defensine ermöglicht eine gestaffelte Reaktion der Epithelien auf Mikroorganismen und Infektionen. HBD-1 kontrolliert das Wachstum der Kommensalen im gesunden Organismus, während hBD-2 und hBD-3 bei Infektionen aktiviert werden. Dabei könnte hBD-2 während der initialen Entzündungsphase als Bestandteil der antimikrobiellen Abwehr wirken, während hBD-3 zeitlich versetzt aktiviert wird und bei Reparaturprozessen und der Wundheilungsphase den Schutz der Epithelien übernehmen könnte.