The role of the metalloprotease ADAM17 in metastasis
Metastasis is the major cause of death in cancer patients. Especially, patients undergoing primary tumor resection are at a high risk of developing metastases. This is partly due to inflammatory stimuli priming the metastatic niche. The pro-inflammatory cytokine tumor necrosis factor α (TNFα) has been shown to promote lung metastases formation in a mouse model. Soluble TNFα is released by the protease a disintegrin and metalloprotease (ADAM) 17 in a process called ectodomain shedding. Albeit ADAM17 has been shown to be overexpressed in primary tumors, its role in metastasis and in particular for tumor cell extravasation and seeding remains elusive. Here we used mouse lines with genetic deficiency of ADAM17 in different tissues and injected either LLC or B16F1 cells intravenously to mimic hematogenic tumor cell metastasis. We demonstrate that endothelial ADAM17 is essential for tumor cell extravasation, seeding and metastases formation. We show that ADAM17 promotes extravasation through enabling death receptor-induced endothelial cell necroptosis. In this context, ADAM17 is essential for TNFα and TNF receptor signaling. We furthermore revealed that tumor cell-secreted CC-chemokine ligand 2 (CCL2) induces ADAM17 activity via protein kinase C (PKC) β. In conclusion, we identified a central role for endothelial ADAM17 during metastases formation, therefore representing a novel, promising target for advanced cancer therapy.
Die Bildung von Metastasen ist die Haupttodesursache bei Krebspatienten. Besonders Patienten, die sich einer primären Tumorresektion unterziehen, haben ein hohes Risiko, Metastasen zu entwickeln. Dies ist zum Teil auf Entzündungsreaktionen zurückzuführen, die die metastatische Nische bereiten. Es wurde festgestellt, dass das proinflammatorische Zytokin TNFα die Bildung von Lungenmetastasen im Mausmodell begünstigt. Lösliches TNFα wird durch die Protease a disintegrin and metalloprotease ADAM17 freigesetzt. Dieser Prozess wird ectodomain-shedding genannt. Obwohl gezeigt wurde, dass ADAM17 in Primärtumoren überexprimiert ist, wurde seine Rolle in der Extravasierung von Tumorzellen und in der Ausbildung von Metastasen noch nicht erforscht. In dieser Arbeit verwendeten wir Mauslinien mit einem ADAM17 knock-out in verschiedenen Geweben und injizierten entweder LLC- oder B16F1-Zellen intravenös, um hämatogene Metastasierung nachzuahmen. Wir zeigen, dass ADAM17 in Endothelzellen für die Extravasierung und die Bildung von Metastasen essentiell ist. Dabei begünstigt ADAM17 die Tumorzellextravasierung, indem es die durch Todesrezeptoren induzierte Nekroptose von Endothelzellen ermöglicht. In diesem Zusammenhang ist ADAM17 für den TNFα Signalweg unerlässlich. Wir haben außerdem gezeigt, dass der durch Tumorzellen sekretierte CC-Chemokin-Ligand 2 (CCL2) die ADAM17-Aktivität durch Proteinkinase C (PKC) β induziert. Zusammenfassend haben wir eine zentrale Rolle für ADAM17 in Endothelzellen während der Metastasierung identifiziert und zeigen somit ein neues, vielversprechendes Ziel für die Krebstherapie auf.
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