Immunmodulation durch IPSE/alpha-1, ein exkretorisch-/sekretorisches Protein aus Schistosoma mansoni-Eiern
Infektionen mit Helminthen können den Wirt vor der Entwicklung chronisch-entzündlicher Erkrankungen schützen. So ist bei S. mansoni das Ei-Stadium immunregulatorisch wirksam. Die zahlreich in den Mesenterialvenen des Wirts abgelegten Eier wandern durch das Darmepithel in das Darmlumen und induzieren Granulome. Sie schädigen die Blutgefäß- und Darmwand und eröffnen damit Eintrittspforten für intestinale Mikrobiota. Hier scheint IL-4 essentiell für die Entzündungskontrolle zu sein: IL-4- und IL-4Rα-defiziente Mäuse versterben bei einer Schistosomen-Infektion rasch an einer exzessiven Darmentzündung. Beachtlich ist, dass die Eier ein Glykoprotein, IPSE/alpha-1, sezernieren, welches Basophile zur Freisetzung von IL-4 stimuliert. Die Frage war: Ist IPSE/alpha-1 über die Induktion von basophilem IL-4 an der Suppression einer überschießenden intestinalen Entzündung im Zuge einer Infektion mit S. mansoni beteiligt? In der Kokultur hemmten IPSE/alpha-1-aktivierte humane Basophile IL-4-vermittelt und zellkontaktunabhängig die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (IL-1β, IL-6 und TNF) aus LPS-aktivierten Monozyten – auch im Kontext mit PBMC. Die simultane Stimulation der Basophilen über FcεRI-gebundenes IgE (via IPSE/alpha-1) und über TLR4 (via LPS) führte zu einer synergistisch erhöhten IL-4-Freisetzung. Ferner entwickelten die inflammatorischen Monozyten in Gegenwart der aktivierten Basophilen einen M2-typischen antiinflammatorischen Phänotyp mit erhöhter Expression von CD206 und CD209. Mittels immunhistologischer Untersuchungen an Geweben S. mansoni-infizierter Mäuse konnten zudem Basophile in Ei-Granulomen in Darm und Leber nachgewiesen werden, womit von den Schistosomen-Eiern sezerniertes IPSE/alpha-1 unmittelbar auf die Basophilen wirken könnte. Insgesamt unterstützen diese Daten die Hypothese, dass IPSE/alpha-1 und Basophile zusammen mit LPS substantiell an der durch S. mansoni-Eier vermittelten intestinalen Entzündungskontrolle beteiligt sein könnten.
Infections with helminths may protect the host against the development of chronic inflammatory diseases. In schistosomes, it is the egg stage which exhibits immunoregulatory capacities. S. mansoni eggs, which are deposited in high numbers in the host’s mesenterial vasculature, migrate through the intestinal epithelium to the gut lumen promoted by inflammatory events such as granuloma formation, tissue destruction and invasion of intestinal microbiota. In these events, IL-4 seems to be essential for inflammation control since S.mansoni-infected mice deficient in IL-4 or IL-4Rα die early from excessive intestinal inflammation. Notably S. mansoni eggs secrete the glycoprotein IPSE/alpha-1 (IL-4 inducing principle from Schistosoma mansoni eggs), which triggers basophils to release IL-4. Therefore the question arose if IPSE/alpha-1, via the induction of basophil IL-4, is involved in the suppression of excessive intestinal inflammation during S. mansoni infection. Upon co-culture IPSE/alpha-1-activated basophils inhibited – mediated by IL-4 and cell-cell-contact independently – the release of pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-1β and TNF) from LPS-activated monocytes and PBMC, respectively. Simultaneous stimulation of basophils via FcεRI-bound IgE (with IPSE/alpha-1) and TLR4 (with LPS) boosted the release of IL-4 from basophils. Furthermore, in presence of activated basophils pro-inflammatory monocytes developed an anti-inflammatory M2-like phenotype with increased surface expression of CD206 and CD209. In addition immunohistological staining of liver and gut sections of S. mansoni-infected mice confirmed the presence of basophils in the egg granuloma allowing IPSE/alpha-1 secreted by schistosome eggs to interact directly with basophils. These findings suggest that IPSE/alpha-1 and basophils along with LPS may play an important role in intestinal inflammation control mediated by S. mansoni eggs.
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