Synthese, in vitro Charakterisierung und in vivo Testung neuer Amidin-Prodrugs

Eine Vielzahl moderner Arzneistoffe und Arzneistoffkandidaten weist unzureichende physikochemische Eigenschaften auf, die zu einer Verminderung der druggability führen. Die Entwicklung von Prodrugs ist eine etablierte und wertvolle Strategie, um gezielt unerwünschte Wirkstoffeigenschaften zu verbessern und ein besseres oder vielseitigeres therapeutisches Wirkstoffprofil zu erzeugen. Die Entwicklung von Prodrugs kann unter anderem bei Wirkstoffen sinnvoll sein, die bestimmte funktionelle Gruppen, wie Amidine, aufweisen. Amidine stellen starke organische Basen dar und liegen daher bei physiologischem pH-Wert geladen vor. Die resultierenden Kationen weisen eine schlechte orale Bioverfügbarkeit auf, so dass zahlreiche Prodrug-Konzepte für Amidine beschrieben sind. Unter diesem Hintergrund wurde das Prodrug-Prinzip der Veresterung von Amidoximen – N-hydroxylierten Amidinen - angewendet. Die auf diesem Weg synthetisch erhaltenen Prodrugs verschiedener Amidine wurden sowohl in vitro – als auch in vivo charakterisiert. Die in vitro-Untersuchungen zeigten im Wesentlichen, dass alle Prodrugs hohe Löslichkeiten bei physiologischem pH-Wert aufweisen, im alkalischen und neutralen pH-Bereich sehr gute Stabilität in Lösung zeigen und über eine hohe Lagerstabilität verfügen. Eine vergleichende Stabilitätsuntersuchung mit einem alternativen Amidin-Prodrug-Konzept zeigte, dass ein Prodrug vom Amidoxim-Ester-Typ unter den definierten Klimabedingungen der ICH Guidline Q1A(R2) eine überlegene Stabilität aufweist. Die Aktivierung in die Wirkform stellt einen zentralen Aspekt für die Eignung eines Prodrug-Konzeptes dar. In in vitro Experimenten konnte eine schnelle und vollständige, durch eine enzymatisch katalysierte N-Reduktion der jeweilige Amidoxime zu den Amidinen gezeigt werden. Die Reduktion wurde für alle untersuchten Verbindungen gefunden. Diese Ergebnisse unterstreichen damit die Allgemeingültigkeit des zugrunde liegenden Prodrug-Konzepts. Die in vivo Untersuchungen wurden in verschiedenen Spezies durchgeführt. Generell konnte für die Prodrugs vom Amidoxim-Ester-Typ sowohl ein pharmakokinetischer, als auch ein pharmakodynamischer Effekt nachgewiesen werden. Die erhaltenen Effekte variierten sowohl in Abhängigkeit von eingesetzter Amidin-Komponente, als auch in Abhängigkeit des verwendeten Esters. Der breite Erfolg in Hinblick auf die Verbesserung der pharmakokinetischen Parameter der eingesetzten Amidine durch die Anwendung des Prodrug-Konzepts lässt ebenfalls auf eine Allgemeingültigkeit dieses Konzeptes schließen.