Immunregulatorische Funktionen von gammadelta T-Lymphozyten

Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Suppression der Proliferation von CD4+CD25- (Responder) T-Zellen durch frisch isolierte gammadelta T-Zellen gezeigt werden. Obwohl gammadelta T-Zellen vergleichbar den Treg in der Lage waren die Proliferation der Responder T-Zellen zellzahlabhängig zu supprimieren, unterschieden sich gammadelta T-Zellen jedoch phänotypisch von Treg. Konstitutiv von Treg exprimierte Moleküle wie CTLA-4, CD25, CD39 und andere waren auf der Oberfläche von gammadelta T-Zellen erst nach deren Stimulation nachweisbar. Einzig der Transkriptionsfaktor Helios war bei etwa einem Drittel der gammadelta T-Zellen konstitutiv vorhanden. Ferner wurde die Helios-Proteinexpression nach TZR-Stimulation in Verbindung mit einem CD28-Kostimulus spezifisch in gammadelta T-Zellen induziert. Der für Treg charakteristische Transkriptionsfaktor Foxp3 (Klon 259D) wurde in gammadelta T-Zellen nur in Anwesenheit von Treg-induzierenden Bedingungen exprimiert. Die Unter¬suchungen zur Induktion regulatorischer Funktionen deuten darauf hin, dass die CD28-Kostimulation eine entscheidende Rolle für die Differenzierung regula¬torischer (gammadelta) T-Zellen spielt und dass sowohl die Expression von Foxp3 als auch Helios für diese Differenzierung notwendig ist. Bei der Suppression von Responder T-Zellen durch aktivierte frisch isolierte gammadelta T-Zellen spielte die Konkurrenz um IL-2 keine entscheidende Rolle. Die festgestellte Suppression war zellkontaktabhängig und wurde durch die Interaktion der immunregula-torischen Oberflächenmoleküle CD86 und CTLA-4 bzw. PD-L1 und dessen Liganden (PD-1) vermittelt. Diese Art der Suppression ähnelte eher der durch suppressive (myeloide) DZ als der durch Treg vermittelten Suppression. Des Weiteren konnte eine partielle Aufhebung der gammadelta T-Zell-vermittelten Suppression durch TLR2-Liganden gezeigt werden. Die TLR2-abhängige Modulation der Oberflächenexpression von CTLA-4, CD86, PD-L1 und PD-1, die mit einer Aufhebung der Suppression einherging, spricht ebenfalls für eine Beteiligung dieser Moleküle an der gammadelta T-Zell-vermittelten Suppression. TLR2-Liganden führten bei gammadelta T-Zellen außerdem zu einer gesteigerten Proliferation und Produktion löslicher Mediatoren (IFN-gamma, TNF-alpha, CCL5 und Granzym B). Die TLR2-Liganden besaßen ausschließlich kostimulatorische Funktion und hatten nur in Verbindung mit einem TZR-Stimulus eine Wirkung. Durch Kostimulation mit TLR2-Liganden war die Phosphorylierung von Signalmolekülen der PI3K/AKT- (AKT), NF-kappaB- (NF-kappaB/p65) und MAP-Kinase-Signalwege (p38, ERK) gesteigert. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit können zu einem besseren Verständnis intrinsischer regulatorischer Funkionen von gammadelta T-Zellen sowie von Vorgängen bei der Entstehung bzw. Induktion regulatorischer gammadelta T-Zellen beitragen. Die Regulation der Responder T-Zell-Proliferation durch aktivierte gammadelta T-Zellen könnte dazu beitragen Autoimmunreaktionen entgegenzuwirken. Des Weiteren können diese Ergebnisse helfen suppressive Eigenschaften von gammadelta T-Zellen, die im Rahmen einer Tumorbehandlung durch adoptiven Transfer verabreicht werden, zu unterdrücken bzw. zu vermeiden.