Rolle des Nod-like Rezeptors Nod2 in der Salmonellen-induzierten Colitis

Die nicht-typhoidale Salmonellose ist eine schwere Magen-Darm-Erkrankung an der jährlich bis zu 93,8 Millionen Menschen erkranken. Hierbei induziert der Erreger Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Tm) Diarrhö, Erbrechen, intestinale Entzündung und abdominalen Schmerzen. Diese selbst-limitierende Gastroenteritis dauert in der Regel vier bis sieben Tage an, die Krankheit kann jedoch auch tödlich verlaufen und fordert jährlich bis zu 15.500 Todesfälle. Morbus Crohn ist eine diskontinuierliche, segmental auftretende chronische Darmentzündung mit einem rezidivierenden Verlauf. Die Therapie zur Unterdrückung der chronischen Entzündung, beispielsweise mit TNFa-Inhibitoren, ist zwar vielversprechend und hilft bei der Aufrechterhaltung der Remission, jedoch tritt bei mehr als einem Drittel der Patienten eine Fibrose mit Stenosen auf, die auf diese Therapie nicht ansprechen. Es ist zwar eine genetische Prädisposition für Morbus Crohn bekannt, die Pathogenese von Morbus Crohn ist allerdings nicht vollständig verstanden. Das am häufigsten auftretende Suszeptibilitätsgens von Morbus Crohn ist der Nod-like Rezeptor Nod2. Dieser Rezeptor ist an der Erkennung von bakteriellem Peptidoglykan beteiligt und spielt auch bei intestinalen Infektionskrankheiten wie C. rodentium oder H. hepaticus eine Rolle. Mittels C57BL/6J und Nod2-/- Mäusen wurde in dieser Arbeit untersucht, welche Rolle Nod2 in der Pathogenese der Salmonellen-induzierten Colitis und Fibrose einnimmt. Darüberhinaus wurde in vitro analysiert, ob der attenuierte Salmonella Stamm S. Tm DmsbB PRRs unterschiedlich aktiviert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Nod2 eine wichtige Rolle in der Initiierung der intestinalen Entzündung spielt und die Eliminierung von Salmonella in der akuten Phase reguliert. Nod2-/- Mäuse entwickelten in der akuten Infektionsphase eine verstärkte Entzündung, die beispielsweise mit einer verstärkten Neutrophilen-Infiltration einherging. Außerdem setzte die Eliminierung von Salmonella in Nod2-/- Mäusen zeitverzögert ein. Auch Nod1 spielt eine vergleichbare Rolle in der Initiierung der Entzündung, da auch Nod1-/- und Nod1-/-/Nod2-/- Mäuse eine verstärkte Entzündung entwickelten. Auf die chronische Phase der Entzündung und der intestinalen Fibrose in der Salmonellen-induzierten Colitis wurde jedoch kein Einfluss von Nod2 festgestellt. Die Rolle von Nod2 bei der Initiierung der Entzündung und der frühen Eliminierung von Salmonella ist darüberhinaus abhängig von TLR2. Die verstärkte Entzündung der Nod2-/- Mäuse wurde nur mit dem attenuierten Stamm S. Tm DmsbB induziert, der im Vergleich zu S. Tm Wildtyp verstärkt den TLR2-Signalweg aktiviert. Nod2 wurde in dieser Arbeit als Regulator der angeborenen Immunantwort identifiziert, der in der Initiierung der Entzündung inhibitorisch auf die TLR2- und TLR4-Signalwege einwirkt und protektiv einer übermäßigen TLR2- und TLR4-induzierten Entzündung entgegen wirkt.