Radiosynthese und Bioverfügbarkeitsstudien mittels in vivo SPECT-Imaging von [123I]-markierten Pentamidin-Prodrugs zur Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit

Die Afrikanische Schlafkrankheit ist eine durch Trypanosomen hervorgerufene Infektionskrankheit, in deren Verlauf die Erreger aus der Peripherie die Blut-Hirn Schranke überwinden und ins ZNS eindringen. Unbehandelt verläuft diese Erkrankung immer letal. Die Therapie ist aufgrund der begrenzten Auswahl an Arzneistoffen und der gravierenden Nebenwirkungen mit zum Teil Todesfolge schwierig. Die Anwendung des Antiprotozoikums Pentamidin ist durch die bei physiologischem pH-Wert protonierten, basischen Amidinfunktionen auf die intravenöse oder intramuskuläre Behandlung des ersten Stadiums der Afrikanischen Schlafkrankheit begrenzt. Daher sind verschiedene Pentamidin-Prodrugs mit dem Ziel entwickelt worden, einen oral verfügbaren und ZNS-gängigen Arzneistoff zur Verfügung zu stellen. Durch Hydroxylierung der Amidinfunktionen konnte die Basizität gesenkt und die Lipohilie erhöht werden. Eine weitere Steigerung der Lipohilie und der Wasserlöslichkeit wurde durch Veresterung der hydroxylierten Amidinfunktionen erreicht. Die metabolische Aktivierung des so geschaffenen, doppelten Prodrugs zur Wirkform Pentamidin konnte in vorangegangenen Arbeiten in vitro und in vivo gezeigt werden. In dieser Arbeit wurden Pentamidin sowie die Prodrugs N,N´-Dihydroxypentamidin und N,N´-Bis(succinyloxy)pentamidin mittels SPECT-Imaging hinsichtlich ihrer Distribution, oralen Bioverfügbarkeit und Blut-Hirn Schranken-Gängigkeit in vivo untersucht. Dafür wurden die drei Verbindungen mit dem γ-Strahler [123I]-Iodid radioaktiv markiert. Die Ergebnisse der durchgeführten Studien belegen die deutlich verbesserte orale Bioverfügbarkeit der Prodrugs. Die Hauptorgane der Distribution waren Leber und Nieren. Des Weiteren wurden die Prodrugs stärker biliär und deutlich weniger renal als [123I]-Iod-pentamidin eliminiert, was hinsichtlich der nephrotoxischen Eigenschaften von Pentamidin positiv zu bewerten ist. Nach intravenöser Applikation von [123I]-N,N´-Dihydroxyiodpentamidin konnte eine signifikant höhere Akkumulation an Radioaktivität im Gehirn als nach intravenöser Injektion von [123I]-Iodpentamidin beobachtet werden. Ob eine effektive Therapie des zweiten Stadiums der Afrikanischen Schlafkrankheit mit den hier untersuchten Prodrugs möglich ist, muss in weiteren in vivo Untersuchungen mit infizierten Tieren geklärt werden.