Einfluss von induzierter Ceramidsynthese auf Zellphysiologie und Metabolismus in vitro

Doxorubicin (Dox) ist ein Anthacycline und aggressives Chemotherapeutikum, welches durch Kardiotoxizität als Nebenwirkung charakterisiert ist. Die Ursachen dieser Kardiotoxizität sind noch nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt das Dox proinflammatorische Ceramide erhöht, welche bisher als weitere Nebenwirkung des Anthacyclines behandelt werden. Ceramide sind eine spezielle Art von Fetten, bestehend aus einem Sphingosinrückgrat und einer angehefteten Fettsäure. Die Kettenlänge der angefügten Fettsäure beeinflusst maßgeblich die Funktion der Ceramide. Es ist bekannt, dass Ceramide mit einer Fettsäurekettenlänge von mehr als 20 C- Atomen (C>20) als proinflammatorisch gelten. Augrund dieser Diversität werden Ceramide von unterschiedlichen Proteinen synthetisiert und sind in einer Vielzahl von Signalwegen z.B. Zellvitalität und Apoptose invovliert. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von proinflammatorischen Ceramiden in der Dox- vermittelten Kardiotoxizität v.a. in Hinblick auf mitochondrialer Homöostase und Fibrose zu untersuchen und zu erklären. Dazu wurden murine Kardiomyozyten und humane Fibroblasten mit Dox behandelt und anschließend auf zellschädigende Effekte in Form von erhöhten proinflammatorischen Ceramiden (C>20) untersucht. Parallel wurde in den humanen Fibroblasten Ceramidsynthase 2, ein Protein, welches für die Synthese von sehr langkettigen Ceramiden (C>20) verantwortlich ist, überexprimiert. Weiterhin wurden Ceramide durch die Vorbehandlung mit Fumonisin B1 reduziert. Es konnte gezeigt werden, dass erhöhte Ceramide nicht nur eine weitere Nebenwirkung von Dox, sondern an dessen Effekten beteiligt sind. Eine Verringerung von Ceramiden durch beispielsweise Fumonisin B1, ermöglicht eine Verbesserung der mitochondrialen Homöstase und Zellvitalität, als auch Verringerung der Fibrose. Die Regulation der Ceramidexpression könnte somit ein wertvoller Therapieansatz für die Behandlung von Dox- induzierter Kardiotoxizität darstellen.