CEACAM-vermittelte Regulation der angeborenen Immunantwort von Darmepithelzellen gegen Candida albicans

In den letzten Jahrzehnten nimmt die Anzahl an invasiver Candidiasis zu. Diese gehen mit einer hohen Mortalität und Morbidität einher. C. albicans kommt als Kommensale auf verschiedenen Schleimhäuten, wie im Gastrointestinaltrakt des Menschen vor. Bei Immungeschwächten kann C. albicans die Darmbarriere durchdringen und eine Blutstrominfektion verursachen. Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules (CEACAMs) sind immunmodulatorische Rezeptoren und werden auf humanen Schleimhäuten innerhalb des Gastrointestinaltrakt exprimiert. Auf Darmepithelien werden CEACAM1, 5 und 6 exprimiert. Sie werden von verschiedenen bakteriellen und viralen Pathogenen rekrutiert und erfüllen unterschiedliche Zellfunktionen, wie zum Beispiel die angeborene und adaptive Immunantwort. In den Versuchen konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass fungale Pathogene, wie C. albicans eine Bindung mit den extrazellulären Domänen von CEACAM-Rezeptoren 1, 3, 5 und 6 eingehen. Die Bindung von C. albicans erscheint humanspezifisch und wird über die N-terminal IgV-like domain vermittelt. CEACAM1 und CEACAM6 benötigen für die Bindung zu C. albicans intakte Zellwandproteine und sind absättigbar. In der Darmepithelzelllinie C2BBe1 erhöht C. albicans die Expression von membrangebundenen CEACAM1 und löslichem CEACAM6. C. albicans adhäriert nicht CEACAM-abhängig am Darmepithel, löst aber über die Bindung an CEACAM1 eine epitheliale Immunantwort aus. Die Bindung verursacht eine transiente Phosphorylierung an der zytoplasmatischen Domäne von CEACAM1, was nachfolgende Signalkaskade aktivieren kann. Zur CEACAM1-vermittelten Immunantwort nach C. albicans Infektion gehört die Ausschüttung von pro-inflammatorischem IL-8 und die Permeabilitätserniedrigung des Darmepithels. Lösliches CEACAM6 reduziert die CEACAM1 Bindung zu C. albicans.Lösliches CEACAM6 beeinflusst die Immunantwort von CEACAM1 durch Verringerung der IL-8 Sekretion aus Enterozyten. Vollständiges Abstract in der angehängten Doktorarbeit.