Präklinische Charakterisierung von Pacritinib bei chronischer myeloischer Leukämie

Trotz effektiver BCR-ABL-Inhibition persistieren unter Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) leukämische Stammzellen (LSC). Ein wichtiger zugrundeliegender Mechanismus ist die Aktivierung Wachstumsfaktor-assoziierter Signalwege. In der Zytokin-reichen Mikroumgebung des Knochenmarks gewinnt daher die JAK/STAT-Achse als alternative Überlebensstrategie an Bedeutung. Somit wird dem Therapieansatz einer kombinierten BCR-ABL-/JAK-Inhibition eine wichtige Rolle zur Überwindung primärer Resistenzmechanismen zugeschrieben. Pacritinib (PA) ist ein JAK2-/FLT3-Inhibitor mit einem weiten Kinaseprofil, dessen Kombination mit BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Nilotinib (NI) am präklinischen Modell der Zytokin-vermittelten Resistenz untersucht wurde. Die Kombination NI/PA zeigte an den immortalisierten, BCR-ABL-transfizierten Zelllinien M07p210 und Ba/F3p210 synergistische Effekte, wodurch eine Zytokin-vermittelte Resistenz überwunden werden konnte. Ein Anstieg des Anteils apoptotischer Zellen wurde an beiden Zelllinien (M07p210/Ba/F3p210) für die Kombination NI/PA ohne Zytokin nachgewiesen (28%/50%). Der Zytokin-vermittelten Aktivierung des Resistenz-assoziierten Transkriptionsfaktors STAT5 wurde im Langzeitversuch durch NI/PA entgegengewirkt. Die Inkubation von NI/PA/NI+PA (2000/750/2000+750nM) mit primären CML-Progenitorzellen von drei Patienten führte zu einer Reduktion von CFU-GM Kolonien 47/72/93%. Die Wachstumsinhibition BCR-ABL-positiver Ba/F3p210 und ausgewählter ABL-Mutanten durch den Multikinaseinhibitor PA zeigt zusätzlich ein vielversprechendes Potential zur Beeinflussung sekundärer Resistenzmechanismen. Daher charakterisieren die erhobenen Ergebnisse PA als potentiellen Kandidaten für eine CML-Kombinationstherapie mit BCR-ABL-TKI.

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