Dissertation CC BY 4.0
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In vitro-Analyse des Durchmessers zerebraler Arteriolen im akuten Hirnschnitt der Maus unter der Wirkung von Derivaten des oxidativen Hämabbaus

Der zerebrale Vasospasmus stellt eine der häufigsten Komplikationen nach einer Subarachnoidalblutung (SAB) dar. Die Möglichkeiten bei einem symptomatisch werdenden Vasospasmus zu intervenieren oder prophylaktische Maßnahmen zu ergreifen sind weiterhin sehr begrenzt. In seiner Ätiologie rückten die Produkte des oxidativen Häm- und Bilirubin-Abbaus – darunter die Propentdyopents (PDPs) und Bilirubinoxidationsendprodukte (BOXes) – in den Vordergrund. Neben diesen konnte in der Zerebrospinalflüssigkeit von SAB-Patienten eine erhöhte Konzentration des Arachidonsäurestoffwechselprodukts 20 HETE festgestellt werden. Sowohl 20-HETE als auch die Hämabbauprodukte üben einen hemmenden Effekt auf den BKCa-Kanal aus, dem daher eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des Vasospasmus zukommt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden weitere Derivate des Häm- und Bilirubin-Abbaus separat oder in Kombination im Hinblick auf ihre Vasoaktivität untersucht. Darüber hinaus wurden pharmakologische Substanzen untersucht, die einer Gefäßverengung potenziell entgegenwirken könnten. Für die Beantwortung dieser Fragestellungen wurde ein in vitro-Modell zur Untersuchung der Vasoreaktivität intrakortikaler Arteriolen im akuten Hirnschnitt der Maus verwendet. Die Hämabbauprodukte Z BOX D und die Hämatinsäure bewirkten keine signifikante Änderung des Gefäßdurchmessers. Weiterhin zeigte sich keine Verstärkung des vasokonstriktorischen Effekts bei gemeinsamer Applikation von Hämabbauprodukten. Hingegen konnte der Einsatz der potenziell präventiv wirkenden pharmakologischen Substanzen NS1619, ein BKCa-Kanalaktivator, und HET0016, ein kompetitiver Inhibitor der 20-HETE-Synthese, eine Z-PDP A1/2-induzierte Gefäßverengung verhindern. Daher sind Inhibitoren der 20 HETE-Synthese und Aktivatoren des BKCa-Kanals erfolgsversprechende Therapieansätze, die in künftigen Studien weiter erforscht werden sollten, um herauszufinden, ob der Einsatz dieser Substanzen auch potenziell beim Menschen möglich ist.

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