Pharmakologische und genetische Inaktivierung des Kälteschockproteins YB-1 in der akuten myeloischen Leukämie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne hämatologische Erkrankung, ausgelöst durch spezifische genetische Alterationen. Diese pathologischen Veränderungen im blutbildenden System führen in den malignen Zellen zu genetischem und metabolischem Stress. Die Fähigkeit von Leukämie-Zellen mit diesen Stress-Faktoren umzugehen, um die unkontrollierte Proliferation aufrechtzuerhalten, ist entscheidend für die Progression der Erkrankung. YB-1, ein Mitglied der evolutionär hochkonservierten Familie der Kälteschockproteine, ist an der Stressadaptation in inflammatorischen und neoplastischen Systemen beteiligt. Es agiert sowohl nukleär als Transkriptionsfaktor als auch zytosolisch durch die Modifikation des mRNA-Metabolismus und der Translation. Ziel dieser Arbeit ist die Charakterisierung der Funktion von YB-1 in der akuten myeloischen Leukämie. Unter Verwendung einer spezifischen genetischen Inaktivierung mittels RNA-Interferenz konnte YB-1 als essenzielles Protein in der AML etabliert werden. Darüber hinaus wurde die Effektivität und Spezifität zweier Pharmaka untersucht, die als potenzielle Inhibitoren von YB-1 beschrieben sind. Eine gezielte Reduktion des YB-1 Protein-Levels mittels small hairpin RNA (shRNA)-vermitteltem knockdown (KD) führte zu einer drastischen Reduktion der Proliferation in einer Mehrheit der untersuchten AML-Zelllinien. Darüber hinaus wurde in einigen dieser Modell-Systeme Zelltod induziert. Zur Validierung potenzieller Inhibitoren von YB-1 wurden die beiden Phytopharmaka Luteolin und Fisetin verwendet. Die beiden Substanzen zeigten jedoch lediglich in drei von zehn Zelllinien einen proliferationshemmenden Effekt, der in keinem klaren Zusammenhang mit dem Sensitivitäts-Profil nach genetischer Inaktivierung stand. In der Zusammenschau der Daten dieser Arbeit wird geschlussfolgert, dass YB-1 ein attraktives Ziel-Molekül in humanen Zell-Modellen der AML ist.