Maternal psychic stress (psychosocial stress (MPS) in animals) during pregnancy appears to be an essential factor in the predisposition to cardiovascular disease later in life. Epidemiological data show that the blood pressure of children during the pregnancy of stressed mothers is elevated. Little is known about the underlying mechanisms. This makes the study of the mechanisms of stress-related programming of the cardiovascular system under increasing stress in society an important task of our time. In this work, the functional and structural development of important fetal vessels involved in blood pressure regulation and the modulation of maturation by chronic MPS depending on the time of pregnancy were examined for the first time in the most important animal model of the human fetal period, the fetal sheep. The functional maturation of vasodilatation and vasoconstriction mediating vascular mediators was investigated by small vessel wire myography on distal renal interlobular arterioles and mesenteric resistance vessels. The structural maturation of the blood vessels was determined by histology and the expression of enzymes and receptors involved in vasoconstriction and vasodilation was immunohistochemically investigated. We were able to determine that the structural maturation of both vessel types was already completed at the beginning of the 3rd trimenon, but that mesenteric blood vessels matured functionally in the last trimenon. This maturation is characterized by an increase in vasoreagibility due to increased contractility of the vessels to K+, endothelin-1 and noradrenaline and increased vasodilatation to acetylcholine and prostaglandin-E2. Overall, functional maturation was not accompanied by an increase in the expression of vasoreactive receptors (AChRM2, AChRM2, EP2, ETA, ETB, α1A, β2) or enzymes (eNOS, COX-2). The influence of MPS on vascular maturation depends on the time of stress exposition. Irrespective of the time of stress measurement, MPS led to a delayed maturation of the vascular muscle cells in mesenteric but not renal vessels, indicated by a change in myosin omposition, but was not reflected in a change in vessel diameter ("media cross-sectional area", "media-to-lumen ratio"). Functionally, MPS led to an increase in vasoconstriction (response to endothlin-1) in the mesenteric vessels and increased vasodilatation (in response to acetylcholine) in the renal vessels at the end of the second trimenon. These effects were replaced by decreased mesenteric noradrenaline mediated vasoconstriction and increased renal vasodilatation (NO, prostaglandin-E2) 30 days after MPS, i.e. at the end of the 3rd trimenon, possibly to compensate for the initial stress-induced increased vasoconstriction. MPS in the 3rd trimenon did not affect vasoconstriction, but increased vasodilatation (in response to acetylcholine) in the mesenteric vessels and decreased NO-mediated response of renal vessels. The functional stress effects were not companied by a change in receptor or enzyme expression independent of gestational age, suggesting a modification of intracellular signalling pathways by MPS. Therefore, the investigation of intracellular signalling pathways should be included in future analyses of the effects of MPS. An own review article summarizes the current state of knowledge on the effects of MPS and synthetic glucocorticoids as used in about 10% of pregnant women to induce lung maturation in babies at risk of premature birth. Synthetic glucocorticoids have been shown to have a formative effect on the fetal vascular system, but no data on the longterm effects of MPS on the vascular system exist yet. Nevertheless, parallels can be drawn between our effects of MPS and the effects of synthetic glucocorticoids and both may have negative effects on cardiovascular health in later life. We were able to show multiple acute and characterizing effects of MPS on the functional and structural maturation of vascular systems involved in blood pressure regulation. The extent to which these effects contribute to a predisposition to cardiovascular disease must be demonstrated by studies of vasoreagibility in adult offspring. This work thus forms the basis for future innovative measures and recommendations for the prevention of the world's leading cause of death: cardiovascular diseases.
Mütterlicher psychischer Stress (psychosozialer Stress (MPS) bei Tieren) während der Schwangerschaft, scheint ein wesentlicher Faktor für die Prädisposition von kardiovaskulären Erkrankungen im späteren Leben zu sein. Epidemiologische Daten zeigen, dass der Blutdruck von Kindern während der Schwangerschaft gestresster Mütter, erhöht ist. Zu den zugrundeliegenden Mechanismen ist bisher wenig bekannt. Dies macht die Untersuchung der Mechanismen der stressbedingten Programmierung des kardiovaskulären Systems bei zunehmendem Stress in der Gesellschaft zu einer wichtigen Aufgabe unserer Zeit. In dieser Arbeit wurde am wichtigsten Tiermodell der menschlichen Fetalperiode, dem fetalen Schaf, erstmals die funktionelle und strukturelle Entwicklung wichtiger, an der Blutdruckregulation beteiligter, fetaler Gefäße und die Modulation der Reifung durch chronischen MPS in Abhängigkeit vom Schwangerschaftszeitpunkt untersucht. Die funktionelle Reifung von Vasodilatation und -konstriktion vermittelnden Gefäßmediatoren wurde mittels small vessel wire myography an distalen renalen Interlobulararteriolen und mesenterialen Widerstandsgefäßen untersucht. Die strukturelle Reifung der Blutgefäße wurde mittels Histologie bestimmt und die Expression an der Vasokonstriktion und -dilatation beteiligter Enzyme und Rezeptoren, immunhistochemisch untersucht. Wir konnten ermitteln, dass die strukturelle Reifung beider Gefäßtypen zu Beginn des 3. Trimenons bereits abgeschlossen ist, mesenteriale Blutgefäße im letzten Trimenon jedoch noch funktionell reifen. Diese Reifung ist charakterisiert durch einen Anstieg der Vasoreagibilität aufgrund einer erhöhten Kontraktilität der Gefäße gegenüber K+, Endothelin-1 und Noradrenalin und einer verstärkten Vasodilatation gegenüber Acetylcholin und Prostaglandin-E2. Insgesamt wurde die funktionelle Reifung nicht begleitet von einem Anstieg der Expression vasoreaktiver Rezeptoren (AChRM2, AChRM3, EP2, ETA, ETB, α1A, β2) bzw. Enzyme (eNOS, COX-2). Der Einfluss von MPS auf die Gefäßreifung ist abhängig vom Zeitpunkt der Stressexposition. Unabhängig vom Zeitpunkt der Stressung führte MPS zu einer verzögerten Reifung der Gefäßmuskelzellen in mesenterialen aber nicht renalen Gefäßen, was anhand einer veränderten Myosinzusammensetzung deutlich wurde, sich jedoch nicht an einer Änderung des Gefäßdurchmessers (media-to-lumen-ratio) widerspiegelte. Funktionell führte MPS im 1.-2. Trimenon zu einer Zunahme der Vasokonstriktion (Endothlin-1) in den mesenterialen Gefäßen und einer verstärkten Vasodilatation (Acetylcholin) in den renalen Gefäßen am Ende des 2. Trimenons. Diese Effekte wurden durch eine verminderte mesenteriale noradrenerg vermittelte Vasokonstriktion und eine verstärkte renale Vasodilatation (NO, Prostaglandin-E2) 30 Tage nach MPS, d.h. am Ende des 3. Trimenons ersetzt, möglicherweise um die initial stressbedingt erhöhte Vasokonstriktion zu kompensieren. MPS im 3. Trimenon beeinflusste die Vasokonstriktion nicht, sondern erhöhte die Vasodilatation (Acetylcholin) in den mesenterialen Gefäßen und verringerte die NO-vermittelte Antwort renaler Gefäße. Die funktionellen Stresseffekte waren unabhängig vom Gestationsalter nicht von einer Veränderung der untersuchten Rezeptor- bzw. Enzymexpression begleitet, was eine Modifikation intrazellulärer Signalwege durch MPS nahelegt. Daher sollte in zukünftige Analysen der Effekte von MPS die Untersuchung intrazellulärer Signalwege eingebunden werden. Ein eigener Übersichtsartikel, fasst den aktuellen Wissensstand über die Effekte von MPS und synthetischen Glukokortikoiden zusammen, wie sie bei etwa 10% der Schwangeren zur Lungenreifeinduktion bei von Frühgeburt bedrohten Babies verwendet werden. Es zeigte sich, dass synthetische Glukokortikoide prägende Effekte auf das fetale vaskuläre System besitzen, jedoch noch keine Daten zu den langfristigen Auswirkungen von MPS auf das vaskuläre System existieren. Trotzdem können Parallelen zwischen unseren Effekten von MPS und den Effekten synthetischer Glukokortikoide gezogen werden und beide können negative Einflüsse auf die kardiovaskuläre Gesundheit im späteren Leben haben. Wir konnten damit multiple akute und prägende Effekte von MPS auf die funktionelle und strukturelle Reifung von in die Blutdruckregulation eingebundener Gefäßsystemen zeigen. Inwieweit diese Effekte zu einer Prädisposition für kardiovaskuläre Erkrankungen beitragen, müssen Untersuchungen der Vasoreagibilität an adulten Nachkommen zeigen. Diese Arbeit bildet somit die Grundlage, um in Zukunft innovative Maßnahmen und Empfehlungen für die Prävention der weltweit häufigsten Todesursache: den kardiovaskulären Erkrankungen ableiten zu können.
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