Wirkung des HSP90-Inhibitors AUY922 in Ewing-Sarkomzellen

Als Ewing-Sarkom wird ein primärer maligner Knochentumor des Kindes- und Jugendalters bezeichnet. Es stellt eine aggressive Tumorentität dar und geht mit früher Systembeteiligung und daher schlechter Prognose im entsprechenden Patientenkollektiv einher; im Falle von Makrometastasen oder Rezidiven liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit bei ca. 20 %. Aufgrund seiner Neigung zur frühen Dissemination ist die Chemotherapie ein wesentlicher Grundpfeiler in der Behandlung dieser Erkrankung. Allerdings wurden in den letzten Jahren mit der Optimierung der bestehenden Chemotherapieprotokolle praktisch keine Behandlungsverbesserungen mehr erzielt, was die Entwicklung ganz neuer Therapiekonzepte nahelegt. Eine vielversprechende neue Zielstruktur für zukünftige Pharmakotherapien stellt das Hitzeschockprotein HSP90 dar. Bei HSP90 handelt es sich um einen Knotenpunkt in der zellulären Proteinhomeostase und Signaltransduktion mit der Fähigkeit, extrinsische und intrinsische Stressfaktoren abzufangen. Am aussichtsreichsten erscheint dabei die Kombination mit weiteren Wirkstoffen, in der Erwartung, synergistische antineoplastische Effekte erzielen zu können. Einer der hier möglicherweise besonders relevanten Mechanismen könnte in der Erzeugung synthetischer Letalität durch die pharmakologische Blockierung von Signalwegen mit Funktion in der DNA-Reparatur liegen. Wesentlicher Gegenstand dieser Promotionsarbeit waren Experimente zur Inhibition von HSP90 durch den Wirkstoff AUY922 in zwei Ewing-Sarkomzelllinien mit unterschiedlichem p53-Status, und zwar A673 (p53-null) und WE-68 (p53-WT). AUY922 wurde in Kombinationsversuchen zusammen mit Inhibitoren der zum DNA-Schadensantwort-System gehörenden Kinasen ATM und ATR sowie mit dem Zytostatikum Etoposid eingesetzt. Weiterführende Analysen wurden mittels FACS, Echtzeit-RT-PCR und Western Blot durchgeführt und zeigten Synergismen von AUY922 mit den o. g. Kinaseinhibitoren in A673-Zellen, a. e. auf der Basis synthetischer Letalität.