The role of mTORC1 in immune adaptation to inflammatory stress

Zellen des angeborenen Immunsystems, wie Monozyten, sind in der Lage sich an inflammatorische Stimuli anzupassen, um den Organismus vor erneuten Infektionen zu schützen. Endotoxin Toleranz kann beispielsweise durch Lipopolysaccharid (LPS) induziert werden und verursacht eine verminderte Immunantwort während einer zweiten Infektion. Dabei schützt Endotoxin Toleranz vor einer übersteigerten Entzündungsreaktion und damit verbundenen Gewebeschäden. b-Glucan, ein Bestandteil der Zellwand von Pilzen, hingegen induziert ein trainiertes Immunsystem, charakterisiert durch eine gesteigerte Immunantwort. Diese Adaptationsprozesse sollen mit epigenetischen Veränderungen und einer metabolischen Umstellung einhergehen. mTORC1 besitzt eine Schlüsselfunktion in der Regulierung des Metabolismus, daher wird vermutet, dass mTORC1 eine wichtige Rolle in diesen Adaptationsprozessen einnimmt. Die Rolle von mTORC1 wurde in Rahmen einer klinischen Studie mit gesunden Probanden und Patienten mit Tuberöser Sklerose (TSC) untersucht. Diese genetische Erkrankung ist durch eine Hyperaktivität von mTORC1 gekennzeichnet. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass primäre humane Monozyten in der Lage sind sich inflammatorischen Stressoren anzupassen, jedoch sind diese Adaptationsprozesse nicht abhängig von der Aktivität von mTORC1. Die Induktion von Endotoxin Toleranz ist in TSC Patienten nicht beeinträchtigt und auch durch chemische Inhibierung nicht verändert. Es zeigten sich auch keine Änderungen des zellulären Metabolismus. Die Betrachtung von toleranten Zellen hat gezeigt, dass eine gezielte Zytokinregulation zugrunde liegt. Durchflusszytometrische Analysen und die Untersuchung der Zytokine bestätigen, dass die Induktion von Toleranz nicht durch die Menge an Oberfllächenrezeptor oder inflammatorischen Zytokinen vermittelt wird. Des Weiteren der p38 und der AKT Signalweg in toleranten Zellen runterreguliert und könnten damit wichtige Vermittler in der Unterdrückung der Immunantwort darstellen.