Molekulare Charakterisierung der chronischen myeloischen Leukämie im Kindesalter und bei jungen Erwachsenen

Bei mehr als 95% der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie kann das Philadelphia Chromosom nachgewiesen werden. Das hierdurch entstehende BCR-ABL1-Fusionsprotein führt zu einer gesteigerten Tyrosinkinaseaktivität und unkontrollierter Vermehrung von Granulozyten. Durch die Entwicklung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ist seit 2001 eine wirksame Therapie mit zielgerichtetem Ansatz auf molekulargenetischer Ebene möglich. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe wurden häufig BCR-ABL1-unabhängige Zusatzmutationen in erwachsenen CML-Patienten identifiziert. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese einer Mehrschrittpathogenese der CML, wonach erst ein Ereignis wie eine Mutation in einem epigenetischen Regulatorgen erfolgt und danach die BCR-ABL1-Translokation zum Ausbruch der Erkrankung führt. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Prävalenz, Kinetik und prognostischen Bedeutung solcher Mutationen bei der CML im Kindesalter und in jungen Erwachsenen. Bei 29% der Patienten konnten Mutationen im Gen ASXL1 detektiert werden. Klonalitätsanalysen zeigten, dass die ASXL1-Mutation und die BCR-ABL1-Genfusion auf dem selben Zellklon lagen. Jedoch wurden auch Zellklone ohne ASXL1-Mutation, welche BCR-ABL1-positiv waren, detektiert. Dies kann als Hinweis darauf gedeutet werden, dass die ASXL1-Mutation als sekundäres Ereignis auftrat. An einem weiteren Patienten wurde die Mutationskinetik im Krankheitsverlauf unter TKI-Therapie analysiert. Schließlich wurde das Auftreten der gefundenen Mutationen mit dem Gesamtüberleben der Patienten innerhalb der Kohorte in Korrelation gesetzt. Schlussfolgernd kann festgehalten werden, dass ASXL1-Mutationen häufig bei der CML im Kindesalter und in jungen Erwachsenen nachgewiesen werden können. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese einer Mehrschrittpathogenese, wobei ASXL1-Mutationen als sekundäres Ereignis auftreten können. Für Entstehung und Progression der Erkrankung könnten diese Mutationen eine wichtige Rolle spielen.