Die Funktion von Ssl11 und PurA von Staphylococcus aureus bei der Komplementevasion

Eine Strategie von Mikroorganismen, die humane Immunantwort zu umgehen besteht darin, Komplementregulatoren durch Virulenzproteine zu rekrutieren. Ssl11 und PurA, zwei S. aureus Proteine mit Einfluss auf die Wirtsantwort, waren Fokus dieser Arbeit. Das superantigenähnliche Protein Ssl11 und das ursprünglich als Purinbiosynthese-Protein identifizierte PurA wurden hinsichtlich einer putativen Rekrutierung der humanen Komplementregulatoren Faktor H und Plasminogen charakterisiert. Sowohl Ssl11 als auch PurA sind auf der Oberfläche von S. aureus lokalisiert. Dies ermöglicht die Bindung humaner Proteine zu Zwecken der Immunevasion und charakterisiert PurA als moonlighting Protein. Ssl11 bindet Faktor H, welcher seine Kofaktoraktivität für Faktor I und damit seine komplementregulatorische Funktion beibehält. PurA rekrutiert sowohl Faktor H als auch die Faktor H-ähnlichen Proteine FHL-1 und CFHR1. PurA gebundener Faktor H und FHL-1 agieren ebenfalls als Kofaktoren und weisen komplementregulatorische Aktivität auf. Ssl11 und PurA binden weiterhin den Komplementregulator Plasminogen. Das mikrobiell-rekrutierte Plasminogen wird durch humanes uPa zu proteolytisch aktivem Plasmin umgesetzt. S. aureus exprimiert zudem einen eigenen Plasminogen-Aktivator, die Staphylokinase, welche mikrobiell gebundenes Plasminogen ebenfalls aktiviert. Ssl11- und PurA-rekrutiertes Plasmin(ogen) spaltet das extrazelluläre Matrixprotein Fibrinogen, was die Gewebsinvasion und Ausbreitung von S. aureus im menschlichen Wirt fördert. Plasmin(ogen) im Komplex mit mikrobiellem Ssl11 oder PurA spaltet weiterhin das Komplementprotein C3b. Die Rekrutierung von Faktor H und Plasmin(ogen) durch S. aureus führt zur Spaltung von C3b auf der mikrobiellen Oberfläche. Ssl11 verringert durch die Rekrutierung der Regulatoren die Amplifikation der C3-Konvertase und inhibiert somit die Aktivierung des alternativen Komplementweges. In Anwesenheit von Ssl11 ist weniger abgelagertes C3b auf der Staphylokokken Oberfläche nachweisbar und die Phagozytose von S. aureus durch Neutrophile ist verringert. Die Virulenzattenuierung von Ssl11- und PurA-defizienten S. aureus in der Wachsmottenlarve G. mellonella zeigt, dass Ssl11 und PurA die Immunantwort im lebenden Wirt zugunsten des S. aureus beeinflussen.