In-vitro-Studien zur Charakterisierung der biologischen Funktion langkettiger Vitamin-E-Metaboliten

Der Metabolismus von Vitamin E ist seit den 1980er Jahren des vergangenen Jahrhunderts bekannt, wobei die ersten Abbauprodukte, die langkettigen Vitamin-E-Metabolite (long-chain metabolites, LCM), erst im Jahr 2002 beschrieben wurden. In der vorliegenden Arbeit wird mit Hilfe von drei Übersichtsarbeiten der Einstieg in die Thematik ermöglicht, indem diese den aktuellen Kenntnisstand zu den LCM zusammenfassen und die Bedeutung der LCM in den Gesamtforschungskontext einordnen. Der Einfluss der LCM auf die zelluläre Lipidhomöostase wird hinsichtlich der Aufnahme und der Speicherung von Lipiden in humanen Makrophagen untersucht. Die Modulation der Inflammation durch die LCM wird in murinen, stimulierten Makrophagen untersucht. Dabei steht die Regulation proinflammatorischer Enzyme auf mRNA-, Protein- und funktioneller Ebene im Mittelpunkt. Optimierungsstrategien und ein zuverlässiges Protokoll für die spezifischen hier eingesetzten Bedingungen werden für die Messung eines funktionellen Parameters (Stickstoffmonoxid) beschrieben.Der Einfluss der Struktur auf die Effektivität der LCM wird hier gezeigt. Dabei wird deutlich, dass weder die Vorstufen (α- und δ-TOH) noch die Substrukturen (Pristansäure und α-CEHC) die LCM-Effekte erzielen können. Diese sind beinahe unabhängig von der Substitution des Chromanolringsystems (α- oder δ-Form), hängen aber entscheidend von der Modifizierung der Seitenkette ab (TOH, 13‘-OH, 13‘-COOH). Diese Ergebnisse legen einen distinkten und spezifischen Regulationsmechanismus für die LCM nahe und bestärken ihre Einordnung als neue Klasse regulatorischer Metabolite. Auf dieser Basis kann die Identifizierung putativer LCM-Rezeptoren angestrebt werden. So könnte die Homologie zu den fettlöslichen Vitaminen A und D bekräftigt werden, da auch ihre Wirkung durch ein physiologisches Abbauprodukt vermittelt wird und ein spezifischer Rezeptor identifiziert werden konnte.