Das Thema dieser Arbeit war die Synthese von polyhydroxylierten, bizyklischen Dipeptidisosteren, hierauf basierender Modellpeptide und die Strukturanalyse dieser Verbindungen in Lösung mittels NMR.
Es wurden mehrere diesbezügliche Thiazolidinlactame mit unterschiedlichen Ringgrößen (7,5; 6,5; 5,5) dargestellt. Auch wurden Methoden entwickelt, die entsprechenden Hydroxylgruppen selektiv zu ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Das Thema dieser Arbeit war die Synthese von polyhydroxylierten, bizyklischen Dipeptidisosteren, hierauf basierender Modellpeptide und die Strukturanalyse dieser Verbindungen in Lösung mittels NMR. Es wurden mehrere diesbezügliche Thiazolidinlactame mit unterschiedlichen Ringgrößen (7,5; 6,5; 5,5) dargestellt. Auch wurden Methoden entwickelt, die entsprechenden Hydroxylgruppen selektiv zu modifizieren. So konnte durch Benzylierung einer Hydroxylgruppe eine Phenylalaninseitenkette imitiert werden, auch war es möglich, selektiv an verschiedenen Positionen eine Stickstofffunktion einzuführen, wobei sich zeigte, daß eine dieser Verbindungen in der Lage ist, Calciumionen zu binden. Ferner wurde noch ein aromatischer bizyklischer Dipeptidbaustein erhalten, welcher als Fluoreszenzmarker im Peptidrückgrat fungieren kann. Zusätzlich wurden noch für einige Reaktionen mechanistische Untersuchungen durchgeführt, welche neue Erkenntnisse über die Bizykluskondensation und die Stereoselektivität der Stickstoffeinführung erbrachten. Mit diesen Bizyklen wurden dann noch lineare und zyklische Modellpeptide synthetisiert. So wurden u.a. sechs zyklische Hexapeptide (z[7,5Bic-AS-7,5Bic-AS], AS: Gly, L-Phe, D-Phe) erhalten. Die Strukturanalyse über NMR sowie die Ergebnisse der Röntgenstrukturanalyse zeigten, daß sich die beiden Bizyklen jeweils in der i und i+1 Position einer Beta-Schleife befinden, während die AS die i+2 Position populiert. Beide Schleifen sind über eine Amidbindung in ein Wasserstoffbrücken Netzwerk mit den Hydroxylgruppen eingebunden. Ferner konnte eine Abhängigkeit des Schleifentyps (Beta-I bzw. Beta-II) von der Art der eingebauten Aminosäure (AS) beobachtet und bestimmt werden. Es wurde ein Modell entwickelt welches in der Lage ist, die konformationellen Verhältnisse aller sechs Hexapeptide zu beschreiben. Auch wurden noch lineare alternierende Peptide ([7,5Bic-AS]n, n = 1-6) synthetisiert und mittels NMR, auf ihre strukturellen Eigenschaften in Lösung untersucht. Hierdurch war es möglich, jeweils einen Vorschlag für ein Hauptkonformer dieser Verbindungen auszuarbeiten, wobei sich aber zeigte, daß infolge Umorientierung der Amidbindung (Amid-Flip) zwischen Bizyklus (Carboxyterminus) und der folgenden Aminosäure, ein Gleichgewicht mehrerer Konformationen vorliegt, wobei die bevorzugte Ausrichtung dieser Bindung wieder abhängig von der entsprechenden AS (Gly, L-Phe, D-Phe) war.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The subject of this project has been the synthesis and structural analysis by NMR of polyhydroxylated bicyclic Thiazolidinlactams and model peptides adapted from these building blocks.
Several Thiazolidinlactams with different ring size (7,5; 6,5; 5,5) have been synthesised. Methods for a selective modification of the hydroxylic groups have been developed, so it was possible to achieve a ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The subject of this project has been the synthesis and structural analysis by NMR of polyhydroxylated bicyclic Thiazolidinlactams and model peptides adapted from these building blocks. Several Thiazolidinlactams with different ring size (7,5; 6,5; 5,5) have been synthesised. Methods for a selective modification of the hydroxylic groups have been developed, so it was possible to achieve a selective introduction of a nitrogen group at different position, with one of this compounds binding Calcium ions. To mimic a phenylalanin side chain one hydroxylic group was benzylated selectively. Further an aromatic bicyclic dipeptide has been synthesised which could serve as a fluorescence marker in a peptide backbone. With these bicyclic compounds several cyclic model peptides have been synthesised. So, among other things, all six possible cyclic hexapeptides (cyclo[7,5Bic-AA-7,5Bic-AA], AA: Gly, L-Phe, D-Phe) have been synthesised. Structural analyses of these peptides, by NMR and also X-ray, show a conformation with hydrogen-bonding networks, involving several side-chain hydroxy and amid groups, where both bicyclic dipeptides occupy the i to i+1 position of a Beta-turn and the amino acids (AA) the i+2 position. It could be shown, that the type of Beta-turn depends on the amino acid, where Gly and L-Phe prefer a Beta-I-turn and D-Phe a Beta-II-turn, a model was developed which could describe the structural properties of all six peptides. In addition to several cyclic Peptides also linear alternating Peptides ([7,5Bic-AA]n, n = 1-6, AA: Gly, L-Phe, D-Phe) has been synthesised. NMR Analyses has shown a more flexible structure. This dynamics could be determined (Amid-Flip) and it was further possible to do a proposal for the preferred conformation.