Zelluläre Mechanismen der Reningenregulation

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-opus-2497
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.10087

Klar, Jürgen

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 05 Mai 2003 13:07

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	4 Mai 2003
Begutachter (Erstgutachter):	Armin (Prof. Dr.) Kurtz
Tag der Prüfung:	10 April 2003
Institutionen:	Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Armin Kurtz
Stichwörter / Keywords:	Aldosteron , Cyclo-AMP , Genregulation , Renin-Angiotensin-System , Transforming Growth Factor , , aldosterone , cyclic- AMP , gene regulation , renin- angiotensin- system , transforming growth factor beta
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	10087

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Das Renin- Angiotensin- Aldosteron System spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung des Salz-/ Wasserhaushaltes des Körpers und der Regulation des Blutdrucks. Renin, welches in den juxtaglomerulären Zellen der Niere gebildet wird, stellt den zentralen Regulator des Systems dar. In der vorliegenden Arbeit wurden zelluläre Regulationsmechanismen der Reningenexpression anhand der immortalisierten juxtaglomerulären Zelllinie As4.1 der Maus untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass cAMP die Reningentranskription aber nicht die Renin mRNA Stabilität erhöht. Die Aktivierung der Proteinkinase A durch cAMP und des cAMP responsive element binding proteins (CREB) durch die Proteinkinase A ist für eine gesteigerte Reningentranskription durch cAMP unerlässlich. Reninpromotor- Reporter- Konstukte zeigten, dass die Regulation der Transkription des Reningens durch drei in der Enhancerregion des Reninpromotors befindliche cAMP responsive elements (CRE, -2698 bis �2695, -2675 bis �2671 und �2654 bis �2651) erfolgt. Für die CRE- Stelle von �2698 bis �2695 konnte eine spezifische Interaktion mit dem Transkriptionsfaktor CREB- 1 nachgewiesen werden.
Aldosteron übt bekanntermaßen über die Steigerung des Extrazellulärvolumens und des Blutdruckes einen hemmenden Effekt auf das Reninsystem aus. Ungeklärt war eine mögliche direkte Regulation der Reningenexpression durch Aldosteron. Aldosteron (100nM) erhöht die Renin mRNA Halbwertszeit von t1/2 = 10h auf t1/2 = 38h in As4.1 Zellen, was eine Erhöhung der Renin mRNA Abundanz mit einer Latenzzeit von ca. 8h auf das 2,5 fache nach 24h gegenüber dem Ausgangswert zu folge hat.
TGF-ßI und TGF-ßII wird schon seit längerem eine pathophysiologische Rolle in der Ausbildung einer Reihe von Nierenerkrankungen zugeschrieben. Auffällig ist vor allem die Expression von TGF-ßI und TGF-ßII in der glomerulären Region und die Expression der TGF-ß Rezeptoren nahezu ausschliesslich in den juxtaglomerulären Zellen. Es wurde gefunden, dass TGF-ßI und TGF-ßII hemmend auf die Reningenexpression und Reninsekretion wirken. So senkt TGF-ßI (IC50 = 0,05ng/ ml) und TGF-ßII (IC50 = 0,5ng/ml) die Reningentranskription auf 50% des Kontrollwertes, wobei sich die regulatorische Sequenz hierfür in den ersten 2,8 kb des Reninpromotors befinden.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

The renin- angiotensin- aldosterone system plays a crucical role in the salt-/ water homeostasis of the body and the regulation of the blood pressure. Renin, which is synthesised in the juxtaglomerular cells of the kidney, is the central regulator of this system. The aim of this study was to investigate the cellular regulation mechanisms of the renin gene expression. For this purpose the immortalised juxtaglomerular mouse cell line As4.1 was used. It was demonstrated that cAMP inreases the renin gene transcription but not the renin mRNA stability. For an enhanced renin gene expression mediated by cAMP the activiation of the proteinkinase A by cAMP and the subsequent activation of the cAMP responsive element (CREB) by the proteinkinase A is essential. Renin pomoter constructs showed that the renin gene transcription is regulated by three cAMP responsive elements in the enhancer region of the renin promoter (CRE, -2698 to �2695, -2675 to �2671 and �2654 to �2651). A direct interaction between the CREB-1 transcription factor was shown with the CRE site from -2698 to -2695.
It is long kown that aldosterone inhibits the renin system through its reguatory influence on the extracellular volume and the blood pressure. But it was unknown whether a direct regulation of the renin system by aldosterone, comparable to the negative feedback of angiotensin II, exists. It was demonstated that aldosterone (100nM) increases the renin mRNA halflife from t1/2 = 10h to t1/2 = 38h and that the renin mRNA abundance arises 2.5 fold after 24h with a latency of about 8 hours.
TGF-ßI and TGF-ßII are known to interact in the pathophysiology of the formation of renal diseases. Noticable is the expression of TGF-ßI and TGF-ßII in the glomerular region and the expression of the receptors for TGF-ß in nearly only the juxtaglomerular cells. It was shown that TGF-ßI and TGF-ßII inhibit the renin gene transcription and the renin secretion. TGF-ßI (IC50 = 0,05ng/ml) and TGF-ßII (IC50 = 0,5ng/ml) lower the renin gene transcription to about 50% of the control. The regulatory sequence therefor are localised in the first 2.8kb of the renin promoter.

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