1. Einleitung:
In der Transplantationsmedizin ist eine Suppression des Immunsystems zur Verhinderung der Transplantatabstoßung unumgänglich. Doch neben der erhöhten Infektanfälligkeit ist ein gesteigertes Risiko der �de novo-� sowie der Rezidivtumorerkrankung (bis zu 500-fach erhöht) ein ernsthaftes Problem. Dem Immunsuppressivum Rapamycin wird in neueren Studien eine antiproliferative und ...
Zusammenfassung (Deutsch)
1. Einleitung: In der Transplantationsmedizin ist eine Suppression des Immunsystems zur Verhinderung der Transplantatabstoßung unumgänglich. Doch neben der erhöhten Infektanfälligkeit ist ein gesteigertes Risiko der �de novo-� sowie der Rezidivtumorerkrankung (bis zu 500-fach erhöht) ein ernsthaftes Problem. Dem Immunsuppressivum Rapamycin wird in neueren Studien eine antiproliferative und antiangiogene Wirkung bescheinigt, die dieses Problem lösen könnte. Bisher wurden die Effekte von Immunsuppressiva auf Immunsystem und Tumoren separat untersucht. In dieser Studie, die die klinische Situation von Transplantationen in Kombination mit einer Tumorerkrankung simulieren soll, wird Rapamycin im Vergleich zum etablierten Cyclosporin A in einem kombinierten Tumor-Transplantations-Modell an Mäusen auf die gleichzeitige Wirkung bezüglich Transplantatabstoßung und Tumorwachstum getestet. 2. Material und Methoden: Die Versuchstiere wurden 7 Tage nach subkutaner Applikation syngener CT26-Kolonkarzinomzellen randomisiert und in Behandlungsgruppen mit verschiedenen Dosierungen von Cyclosporin A (40 mg/kgKG/d), Rapamycin (1,5 und 4,5 mg/kgKG/d) und als Kontrollgruppe mit NaCl 0,9% aufgeteilt. Am Tag 7 führten wir eine �Ear-heart�-Transplantation (C3H zu Balb/c) durch und begannen mit der medikamentösen Therapie. Anschließend wurden die Tiere für maximal 4 Wochen bezüglich Transplantatüberleben und Tumorwachstum beobachtet. 3. Ergebnisse: In der Kontrollgruppe waren bei allen Tieren (7/7) die Tumorkomplikationen ca. 17 Tage nach Transplantation der limitierende Faktor bei noch schlagenden Herzen, wobei hier der Tumor selbst eine gewisse, immunsuppressive Wirkung gehabt haben muss. Unter Rapamycin zeigten sich bis zum Ende des Versuchs funktionell intakte, schlagende Herz- Transplantate und ein reduziertes Tumorwachstum (277 vs. 348 mm³ Kontrolle, d 15) bei allen 6 Mäusen. Im Gegensatz dazu erlagen die Tiere (7/7) unter Cyclosporintherapie nach durchschnittlich 23 Tagen (± 2,8) der deutlich höheren Tumorlast (545 vs. 348 mm³, d 15) bei noch vitalen Transplantaten. 4. Schlussfolgerung: In dieser tierexperimentellen Studie konnten wir bestätigen, dass CsA zwar eine potente immunsuppressive, abstossungsprotektive Wirkung auf transplantierte Organe hat, ein bestehender Tumor in seinem Wachstum aber eher gefördert wird. In direktem Gegensatz dazu zeigte sich, das Rapamycin in normalen immunsuppressiven Dosierungen Transplantate vor der Abstoßung schützen und gleichzeitig einen bestehenden Tumor angreifen kann. Zwar konnten die Tumore mit Rapa nicht eliminiert werden, was auch nicht zu erwarten war, aber als potentes, transplantatprotektives Immunsuppressivum mit zusätzlicher Wirkung gegen Tumore könnte es in Kombination mit einer �konventionellen� antineoplastischen Chemo-Therapie einen immensen Fortschritt in der Transplantationsmedizin darstellen und das Dilemma der Tumorbehandlung bei Transplantationspatienten verringern.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
1. Introduction:
In transplantation medicine suppression of the immune system to prevent transplant rejection is inevitable. But in addition to the increased susceptibility to infections an increased risk of \\\\\\\\\\\\\\\"de novo\\\\\\\\\\\\\\\" and the recurrent tumor (up to 500-fold) is a serious problem. The immunosuppressant rapamycin is certified in more recent studies to have ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
1. Introduction: In transplantation medicine suppression of the immune system to prevent transplant rejection is inevitable. But in addition to the increased susceptibility to infections an increased risk of de novo and the recurrent tumor (up to 500-fold) is a serious problem. The immunosuppressant rapamycin is certified in more recent studies to have antiproliferative and antiangiogenic effects, which could solve this problem. So far, the effects of immunosuppressive drugs on the immune system and tumors were analyzed separately. In this study, to simulate the clinical situation of transplantation in combination with a tumor, rapamycin is compared to cyclosporine A in a combined tumor transplantation model in mice to the simultaneous effect of transplant rejection and tumor growth. 2. Materials and methods: The animals were randomly assigned 7 days after subcutaneous administration of syngeneic CT26 colon cancer cells, and treatment groups with different doses of cyclosporin A (40 mg/kg/d), rapamycin (1.5 and 4.5 mg/kg/d) and as a control group of NaCl 0.9% split. On day 7, we introduced an ear-heart transplant (C3H to Balb/c) and started the drug therapy. Then the animals were observed for a maximum of 4 weeks concerning graft survival and tumor growth.
3. Results: In the control group the tumor complications in all animals (7/7), approximately 17 days after transplantation, were the limiting factor in the beating heart, whereas here the tumor itself has had a certain immunosuppressive effect. Under rapamycin treatment the transplant stayed functionally intact up to the end of the experiment with reduced tumor growth (277 vs. 348 mm³ control, d 15) in all 6 mice. In contrast, the animals (7/7) under cyclosporine suffered after an average of 23 days (± 2.8) of the much higher tumor burden (545 vs. 348 mm³, d 15) with even vital transplants. 4. Conclusion: In this animal study, we were able to confirm that CsA does have a potent immunosuppressant, protective effect on transplanted organs, but an existing tumor is rather encouraged. In direct contrast, rapamycin in normal immunosuppressive doses protected transplanted organs and simultaneously can attack an existing tumor. Although the tumor with Rapa could not be eliminated, which was not expected, in addition with a conventional anti-neoplastic chemo-therapy it could mark an immense progress in transplantation medicine and reducing the dilemma in tumor treatment in transplant patients.
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