Immunologische Konsequenzen nach Transplantation einer adenoviral infizierten Leber im Rattenmodell

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	30 März 2009
Begutachter (Erstgutachter):	Edward (Prof. Dr.) Geissler
Tag der Prüfung:	23 März 2009
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie
Stichwörter / Keywords:	Adenovirus 5 , Apoptosis , Lebertransplantation , Postischämiesyndrom , Adenoviren , bcl-2 , bcl-2, liver transplantation , adenovirus , apoptosis , ischemia-/ reperfusion-injury
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	12251

Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Ein großes Problem nach Lebertransplantation stellt die Organdysfunktion infolge Ischämie- und Reperfusionsschäden dar, die häufig in apoptotischem Zelluntergang und Gewebeversagen resultiert. Material/ Methoden: Um diese Gewebeschäden zu vermindern und das Überleben des Transplantats zu verbessern untersuchten wir die Wirksamkeit eines adenoviralen Konstruktes, das eine ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Ein großes Problem nach Lebertransplantation stellt die Organdysfunktion infolge Ischämie- und Reperfusionsschäden dar, die häufig in apoptotischem Zelluntergang und Gewebeversagen resultiert.

Material/ Methoden: Um diese Gewebeschäden zu vermindern und das Überleben des Transplantats zu verbessern untersuchten wir die Wirksamkeit eines adenoviralen Konstruktes, das eine kontrollierte bcl-2 Expression abhängig von einem Tetrazyclin-induzierten Promotor bewirken sollte. 24 Stunden vor Leber-Explantation wurde das anti-apoptotisch wirkende Protein bcl-2 in das venöse System der Spenderratten injiziert, welchen zuvor Doxycyclin über das Trinkwasser verabreicht wurde. Zur Aktivierung des verwendeten TetOn Systems war die Zugabe des exogenen Liganden Doxycyclin und eine Koinfektion mit einem weiteren Virus notwendig. In verschiedenen Versuchsgruppen wurden die Labortratten entweder mit dem bcl-2 beladenen adenoviralen Konstrukt oder dem �leeren� Vektor infiziert. Nach 16 Stunden kalter Ischämie in UW-Lösung erfolgte die Implantation des Organs in Spendertiere und eine Untersuchung der Lebern nach weiteren 24 Stunden bzw. 7 Tagen hinsichtlich der bcl-2 Expression und apoptotischen Zellen.

Ergebnisse: Bcl-2 behandelte Lebern zeigten eine signifikante Reduktion apoptotischer Endothelzellen und Hepatozyten sowohl 24 Stunden als auch 7 Tage nach Transplantation. Zusätzlich resultierte der bcl-2 Transfer in einer deutlich verminderten Immunreaktion und einer gesteigerten Überlebenswahrscheinlichkeit der Versuchstiere.

Zusammenfassung: Nach adenoviralem bcl-2 Transfer konnte die Protein-Expression in Hepatozyten und Sinusoidalzellen nachgewiesen werden, die Organschäden, verursacht durch Ischämie und Reperfusion im Rahmen der Transplantation, deutlich verminderten. Damit konnte eine verbesserte Organfunktion, eine modulierte Immunreaktion und eine erhöhtes Überleben nach Transplantation erreicht werden. Durch Verminderung der Apoptose könnte diese Therapie ein Konzept hoher Relevanz im Rahmen der Lebertransplantation darstellen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Background: After liver transplantation primary graft dysfunction due to ischemia und reperfusion injury represents a major problem that induces cell stress and often ends in apoptosis and graft failure. Methods: To reduce cell destruction and improve surviving of liver transplants we investigated an adenoviral construct that transfers bcl-2 under control of a tetracycline inducible promotor ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Background: After liver transplantation primary graft dysfunction due to ischemia und reperfusion injury represents a major problem that induces cell stress and often ends in apoptosis and graft failure.

Methods: To reduce cell destruction and improve surviving of liver transplants we investigated an adenoviral construct that transfers bcl-2 under control of a tetracycline inducible promotor and doxycycline dependent system. Forty-eight hours before liver explantation the apoptosis-repressor protein bcl-2 was injected into the venous system of donor rats that all were further treated with doxycycline furnished drinking-water. This exogenic ligand and a coinfection virus were necessary to activate the used TetOn system. In different groups we infected the laboratory animals either with the bcl-2 containing adenoviral construct or empty adenoviral vectors. After 16 hours of cold storage in UW-solution livers were implanted in receiver animals and assed 24 hours and accordingly 7 days after transplantation in regard to bcl-2 expression and apoptotic cells.

Results: Bcl-2 treated liver grafts showed a significant reduction of apoptotic sinusoidal lining cells and hepatocyctes 24 hours as well as 7 days after transplantation. Furthermore bcl-2 transfer resulted in significantly reduced immunological reaction and improved animal-survival.

Conclusion: After adenoviral bcl-2 transfer protein-expression in hepatocytes and sinusoidal lining cells results in early graft function after ischemia and reperfusion injury. The inhibition of apoptosis in the context of liver-transplantation improved capacity, immunological reaction and survival and might be a reasonable approach in the treatment of graft dysfunction.

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