| Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International (18MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-407266
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.40726
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 27 Juli 2020 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Ruth M. Gschwind |
| Tag der Prüfung: | 22 Juli 2019 |
| Institutionen: | Chemie und Pharmazie > Institut für Organische Chemie > Arbeitskreis Prof. Dr. Ruth Gschwind |
| Stichwörter / Keywords: | NMR Spectrsocopy, UVNMR, Photocatalysis |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 530 Physik 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 40726 |
Zusammenfassung (Englisch)
Nowadays, photocatalysis is one of the major topics in chemistry with tremendous success in synthetic applications. But to sustain this growth, a profound understanding of the underlying mechanisms is required. In recent years, NMR spectroscopy has established itself as a powerful method, which can give insights into every aspect of a photoreaction ranging from the initial photoexcitation by ...
Zusammenfassung (Englisch)
Nowadays, photocatalysis is one of the major topics in chemistry with tremendous success in synthetic applications. But to sustain this growth, a profound understanding of the underlying mechanisms is required. In recent years, NMR spectroscopy has established itself as a powerful method, which can give insights into every aspect of a photoreaction ranging from the initial photoexcitation by photo-CIDNP (nanosecond time scale) to various downstream processes such as intermediate formation and their sequence in the reaction as well as aggregations, unproductive pathways and solvent effects (second to hour time scale). But despite the recent success of NMR spectroscopy in photochemistry, there is still much room for improvement in terms of new experimental setups and approaches.
The aim of this thesis was the introduction of a new method for NMR, which combines illumination, UV/Vis spectroscopy and NMR as well as the investigation of photocatalytic reactions to further increase the applicability scope of NMR spectroscopy in the research field of photochemistry. In addition, apart from photochemical investigations, ligand based NMR methods for drug discovery are surveyed, which probe ligand-receptor interactions of Histamine-H2 receptor (H2R) antagonists in the presence of the H2R incorporated in SF9 cell membranes.
The second chapter presented an elaborate introduction of NMR in combination with illumiantion. First, it discussed and compared commonly applied illumination sources in illuminated NMR spectroscopy. Furthermore, the chapter surveyed in situ and ex situ illumination approaches and illumination apparatus as well as special purpose illumination setups. In a second part, case studies of photo-NMR in the research fields of photocatalysis, photoswitches, photopolymerizations and various new concepts for in situ illumination NMR were presented in detail.
In chapter three, a fully automated triple combination of UV/Vis spectroscopy, NMR spectroscopy and in situ illumination (UVNMR-illumination) was developed. This optical fiber based setup merges two major, analytical methods for the investigation of (photo)chemical reactions; i.e. it enables the time-resolved, simultaneous detection of diamagnetic (NMR) and paramagnetic (UV/VIS) species in the same (photo)system. Therefore, this UVNMR-illumination setup eliminates issues that arise from separated UV/Vis – NMR systems such as concentration and temperature. Furthermore, the setup also provides the same reaction vessel, light intensity, convection and diffusion. In addition, the setup is portable and can be used at every solution NMR spectrometer, independent of the magnetic field or the installed probe (including cryo-probes). The applicability of the setup was tested for a large temperature range (180 – 323 K), which can be exploited to modulate exchange rates; e.g. it was shown that a spiropyran based photoswitch, which has a fast thermal back isomerization and photodegrades under prolonged illumination, could be easily stabilized at low temperatures (180 K). As a result, the otherwise short lived isomer could be easily assigned, while also gaining quantitative information and absorbance spectra. In addition, the UVNMR-illumination setup was put to the test in photocatalysis for the investigation of a consecutive photoinduced electron transfer (ConPET) process. Since ConPET processes rely on the presence of stable radical species (paramagnetic), they presented an ideal system to demonstrate the potential of the UVNMR-illumination device. Here, during preliminary investigations of the reaction it was indeed possible, to acquire simultaneous reaction profiles of paramagnetic and diamagnetic species under the same conditions, for the first time.
Chapter four follows up on the preliminary ConPET investigations, which were presented in chapter three. The studies focus on the mechanistic investigation of the first, proposed ConPET process; the visible light mediated dehalogenation of aryl halides with perylene bisimide (PDI). The mechanistic foundation of ConPET is the ability of the photocatalyst to utilize the energy of two photons for a chemical reaction and was recently confirmed for the ConPET reaction with rhodamine 6G as photocatalyst. But the PDI promoted ConPET was recently challenged by a new proposal, which suggest a reaction of PDI with the substrate to yield a new photocatalytic species. Chapter four continued the research of the contested PDI ConPET process by means of extensive UVNMR-illumination, in situ NMR illumination and UV/Vis spectroscopic investigations, which lead to new mechanistic insights resulting in a new mechanistic proposal for the reaction. First, UVNMR-illumination measurements detected an electron-donor-acceptor (EDA) complex of PDI and triethylamine (TEA) prior to illumination indicating that NMR can be very sensitive for the detection of EDAs in some cases. Second, combined results of NMR, photo-CIDNP and UV/Vis spectroscopy showed that PDI is effectively turned into its radical anion (PDI•-) once the light is turned on. Combined UVNMR-illumination reaction profiles revealed unexpected paramagnetic relaxation enhancements due to the formation of the stable PDI•-, which lead to a pseudo signal increase of slowly relaxing compounds. As a result it could be shown that in this case, the residual solvent signal can be used as an indirect tracer to track the evolution and relative amount of the PDI•-. In addition, the presence of an initiating phase that preceded product formation was detected. UVNMR-illumination reaction measurements showed that this initiating phase persisted although the maximum amount of PDI•- was already formed (PDI•- was supposed to promote the reaction). Hence, it could be concluded that the radical anion concentration and product formation do not correlate. In detail examinations of the initiating phase by means of UV/Vis spectroscopy and in situ NMR illumination revealed that PDI can also interact with itself and does not require TEA to generate PDI•-. In addition, pre-irradiation experiments revealed that PDI can interact with itself beyond the formation of PDI•- by physical interactions. Presumably, these interactions result in PDI/PDI•- stacks/aggregates because the observed effects could be reversed by the addition of oxygen. Furthermore, this pre-irradiation of PDI got rid of the initiating phase before the product formation, which indicated that the interactions of PDI with itself result in the formation of the actual photocatalytic species. These combined results led to a new mechanistic proposal, which deviates from the two existing proposals for the PDI promoted dehalogenation of aryl halides by light. This new proposal suggests that PDI can interact with itself to yield a new catalytic photoactive species under illumination; i.e. some sort of stack/aggregate consisting of PDI and PDI•-.
Chapter 5 surveyed the development and mechanistic investigations of the very first synthetic approach to cleave C-OCF3 bonds (here: an aryl trifluoromethyl ether), which resulted in a controlled liberation and in situ conversion of fluorophosgene for the synthesis of various substrates such as carboantes, carbamates and urea derivatives. The mechanistic studies combined ex situ and in situ NMR illumination studies, transient spectroscopy and radical trapping experiments. Here, transient spectroscopy suggested the formation of a charge-transfer (CT) dimer complex of the photocatalyst as the initial photoexcitation step. The photo-NMR measurements identified a carbonylfluoride compound as key intermediate solidifying the mechanistic proposal of a fluorophosgene promoted reaction. In addition, NMR could unravel an unproductive, second reactive pathway in the dark, which can be almost completely suppressed by the addition of water. With the combined mechanistic studies, an elaborate mechanistic proposal could be made, which covers all aspects of the reaction ranging from the initial photoexcitation, to intermediate detection and the assignment of numerous relevant products and side products.
The last chapter of this thesis focused on the execution of ligand based NMR techniques in the field of drug discovery. Here, especially saturation transfer difference (STD) was applied to a system of Histamine-H2 receptor (H2R) antagonists in the presence of H2Rs, which were overexpressed in a parental membrane system. These investigations showed that ligand based NMR methods are very unreliable if non-specific interactions besides the ligand-receptor interactions are present. Therefore, albeit numerous efforts were made, it was not possible to distinguish specific and non-specific binding of H2R antagonists in the presence of H2R, which was incorporated in a membrane system. Nevertheless, sample preparation and composition was tremendously improved by changing out the buffer system and optimization of the sample formulation. In addition, a proposal could be devised, which describes applicable systems for membrane preparations.
In summary, this thesis first presented an elaborate review, which surveys the evolution of NMR in combination. Second, the development of a new triple combination consisting of NMR spectroscopy, UV/Vis spectroscopy and in situ illumination (UVNMR-illumination) is described and its applicability as a mechanistic investigation tool in photochemistry is shown for two test systems in the fields of photoswitches and photocatalysis. Third, extensive UVNMR-illumination, in situ NMR illumination and UV/Vis spectroscopic examinations were conducted to unravel the mechanism of a seemingly ConPET driven reaction, in which a novel mechanistic proposal could be made. In addition, in a cooperative project, a photoreaction, which does not rely on radical reactivity, was developed and the underlying mechanism was investigated in detail yielding information about the initial photoexcitation as well as the assignment of key intermediates and the detection of an unproductive dark cycle. The last chapter focused on ligand based NMR methods in drug discovery. Here, valuable information concerning sample preparation and composition could be gathered. Furthermore, it was shown that non-specific interactions are a major issue for ligand based NMR methods; hence, they are only applicable for a minuscule amount of ligands (uncharged ligands with few functionalization) for the investigation transmembrane receptors, which are incorporated in a parental membrane system.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Photokatalyse ist heutzutage eines der Hauptthemen in der Chemie mit großem Erfolg bei synthetischen Anwendungen. Um dieses Wachstum aufrechtzuerhalten, ist jedoch ein tiefgreifendes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen erforderlich. In den letzten Jahren hat sich die NMR-Spektroskopie als leistungsstarke Methode etabliert, die Einblicke in alle Aspekte einer Photoreaktion von der ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Photokatalyse ist heutzutage eines der Hauptthemen in der Chemie mit großem Erfolg bei synthetischen Anwendungen. Um dieses Wachstum aufrechtzuerhalten, ist jedoch ein tiefgreifendes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen erforderlich. In den letzten Jahren hat sich die NMR-Spektroskopie als leistungsstarke Methode etabliert, die Einblicke in alle Aspekte einer Photoreaktion von der ersten Photoanregung durch Photo-CIDNP (Nanosekunden-Zeitskala) bis hin zu verschiedenen nachgeschalteten Prozessen wie der Bildung von Zwischenprodukten und deren Abfolge in ermöglicht die Reaktion sowie Aggregationen, unproduktive Pfade und Lösungsmitteleffekte (Zeitskala von Sekunde bis Stunde). Trotz der jüngsten Erfolge der NMR-Spektroskopie in der Photochemie gibt es noch viel Raum für Verbesserungen in Bezug auf neue Versuchsanordnungen und -ansätze. Ziel dieser Dissertation war die Einführung einer neuen Methode für die NMR, welche Beleuchtung, UV/Vis-Spektroskopie und NMR, sowie die Untersuchung photokatalytischer Reaktionen kombiniert, um den Anwendungsbereich der NMR-Spektroskopie auf dem Gebiet der Photochemie zu erweitern. Neben photochemischen Untersuchungen werden auch ligandenbasierte NMR-Methoden zur Wirkstoffentdeckung untersucht, mit denen Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen von Histamin-H2-Rezeptor(H2R)-Antagonisten in Gegenwart des in SF9-Zellmembranen enthaltenen H2R untersucht werden. Das zweite Kapitel enthielt eine ausführliche Einführung in die NMR in Kombination mit Beleuchtung. Zunächst wurden häufig verwendete Beleuchtungsquellen in der NMR-Spektroskopie unter Beleuchtung diskutiert und verglichen. Darüber hinaus befasste sich das Kapitel mit in situ und ex situ Beleuchtungsansätzen und Beleuchtungsgeräten sowie mit speziellen Beleuchtungsaufbauten. In einem zweiten Teil wurden Fallstudien zur Photo-NMR in den Forschungsbereichen Photokatalyse, Photoschalter, Photopolymerisation und verschiedene neue Konzepte zur In-situ-Beleuchtungs-NMR ausführlich vorgestellt.
In Kapitel 3 wurde eine vollautomatische Dreifachkombination aus UV/Vis-Spektroskopie, NMR-Spektroskopie und In-situ-Beleuchtung (UVNMR-Beleuchtung) entwickelt. Diese auf optischen Fasern basierende Anordnung vereint zwei wichtige analytische Methoden zur Untersuchung von (photo) chemischen Reaktionen. Es ermöglicht den zeitaufgelösten gleichzeitigen Nachweis von diamagnetischen (NMR) und paramagnetischen (UV / VIS) Spezies in demselben (Photo)System. Mit diesem UVNMR-Beleuchtungsaufbau werden daher Probleme beseitigt, die durch getrennte UV/Vis-NMR-Systeme wie Konzentration und Temperatur entstehen. Darüber hinaus bietet der Aufbau das gleiche Reaktionsgefäß, Lichtintensität, Konvektion und Diffusion. Darüber hinaus ist das Setup portabel und kann an jedem Lösungs-NMR-Spektrometer unabhängig vom Magnetfeld oder der installierten Sonde (einschließlich Kryosonden) verwendet werden. Die Anwendbarkeit des Aufbaus wurde für einen großen Temperaturbereich (180-323 K) getestet, der zum Modulieren von Wechselkursen ausgenutzt werden kann. Z.B. Es wurde gezeigt, dass ein auf Spiropyran basierender Photoschalter, der eine schnelle thermische Rückisomerisierung aufweist und bei längerer Belichtung photodegradiert, bei niedrigen Temperaturen (180 K) stabilisiert werden kann. Infolgedessen konnte das ansonsten kurzlebige Isomer leicht zugeordnet werden und gleichzeitig quantitative Informationen und Absorptionsspektren gewonnen werden. Zusätzlich wurde der UVNMR-Beleuchtungsaufbau in der Photokatalyse zur Untersuchung eines konsekutiven photoinduzierten Elektronentransfers (ConPET) getestet. Da ConPET-Prozesse auf dem Vorhandensein stabiler Radikalspezies (paramagnetisch) beruhen, stellten sie ein ideales System dar, um das Potenzial der UVNMR-Beleuchtungsvorrichtung zu demonstrieren. Hier konnten bei Voruntersuchungen der Reaktion erstmals simultane Reaktionsprofile paramagnetischer und diamagnetischer Spezies unter gleichen Bedingungen aufgenommen werden. Kapitel 4 knüpft an die vorläufigen ConPET-Untersuchungen an, die in Kapitel 3 vorgestellt wurden. Die Studien konzentrieren sich auf die mechanistische Untersuchung des ersten vorgeschlagenen ConPET-Prozesses; die durch sichtbares Licht vermittelte Dehalogenierung von Arylhalogeniden mit Perylenbisimid (PDI). Die mechanistische Grundlage von ConPET ist die Fähigkeit des Photokatalysators, die Energie von zwei Photonen für eine chemische Reaktion zu nutzen, und wurde kürzlich für die ConPET-Reaktion mit Rhodamin 6G als Photokatalysator bestätigt. Der von PDI geförderte ConPET wurde jedoch kürzlich durch einen neuen Vorschlag in Frage gestellt, der eine Reaktion von PDI mit dem Substrat nahe legt, um eine neue photokatalytische Spezies zu erhalten. In Kapitel 4 wurde die Erforschung des umstrittenen PDI-ConPET-Prozesses mittels umfassender UVNMR-Bestrahlung, In-situ-NMR-Bestrahlung und UV / Vis-spektroskopischen Untersuchungen fortgesetzt, was zu neuen mechanistischen Einsichten und zu einem neuen mechanistischen Vorschlag für die Reaktion führte. Erstens haben UVNMR-Beleuchtungsmessungen vor der Beleuchtung einen Elektronendonorakzeptor (EDA)-Komplex aus PDI und Triethylamin (TEA) nachgewiesen, was darauf hinweist, dass NMR in einigen Fällen für den Nachweis von EDAs sehr empfindlich sein kann. Zweitens, kombinierte Ergebnisse von NMR-, Photo-CIDNP- und UV/Vis-Spektren zeigte, dass PDI beim Einschalten des Lichts effektiv in sein Radikalanion (PDI•-) umgewandelt wird. Kombinierte UVNMR-Beleuchtungsreaktionsprofile zeigten unerwartete paramagnetische Relaxationsverbesserungen aufgrund der Bildung des stabilen PDI•-, die zu einem Pseudosignalanstieg langsam relaxierender Verbindungen führten. Als Ergebnis konnte gezeigt werden, dass in diesem Fall das Restlösungsmittelsignal als indirekter Tracer verwendet werden kann, um die Entwicklung und die relative Menge des PDI•- zu verfolgen. Darüber hinaus wurde das Vorliegen einer Initiierungsphase, welche der Produktbildung vorgeschaltet ist beobachtet. UVNMR-Beleuchtungsreaktionsmessungen zeigten, dass diese Startphase bestehen blieb, obwohl die maximale Menge an PDI•- bereits gebildet wurde (PDI•- sollte die Reaktion fördern). Daraus kann geschlossen werden, dass die Radikalanionenkonzentration und die Produktbildung nicht korrelieren. Detaillierte Untersuchungen der Startphase mittels UV/Vis-Spektroskopie und in situ NMR-Beleuchtung zeigten, dass PDI auch mit sich selbst interagieren kann und kein TEA zur Erzeugung von PDI•- benötigt. Zusätzlich zeigten Vorbestrahlungsexperimente, dass PDI über die Bildung von PDI•- durch physikalische Wechselwirkungen hinaus mit sich selbst interagieren kann. Vermutlich führen diese Wechselwirkungen zu PDI/PDI•- Stapeln/Aggregaten, da die beobachteten Effekte durch die Zugabe von Sauerstoff umgekehrt werden könnten. Darüber hinaus hat diese Vorbestrahlung von PDI die Startphase vor der Produktbildung beseitigt, was darauf hindeutet, dass die Wechselwirkungen von PDI mit sich selbst zur Bildung der eigentlichen photokatalytischen Spezies führen. Diese kombinierten Ergebnisse führten zu einem neuen mechanistischen Vorschlag, der von den beiden bestehenden Vorschlägen für die PDI zur Förderung der Dehalogenierung von Arylhalogeniden durch Licht abweicht. Dieser neue Vorschlag legt nahe, dass PDI mit sich selbst interagieren kann, um eine neue katalytische photoaktive Spezies unter Beleuchtung zu erhalten. d.h. eine Art Stapel/Aggregat, bestehend aus PDI und PDI•-.Kapitel 5 untersuchte die Entwicklung und die mechanistischen Untersuchungen des allerersten Syntheseansatzes zur Spaltung von C-OCF3-Bindungen (hier: ein Aryltrifluormethylether), der zur kontrollierten Freisetzung und In-situ-Umwandlung von Fluorophosgen zur Synthese verschiedener Substrate wie Carboanten führte , Carbamate und Harnstoffderivate. Die mechanistischen Studien kombinierten Ex-situ- und In-situ-NMR-Beleuchtungsstudien, transiente Spektroskopie und Radikalfangexperimente. Die transiente Spektroskopie legte die Bildung eines Charge-Transfer (CT) -Dimer-Komplexes des Photokatalysators als ersten Photoanregungsschritt nahe. Die Photo-NMR-Messungen identifizierten eine Carbonylfluorid-Verbindung als Schlüsselintermediat, das den mechanistischen Vorschlag einer durch Fluorophosgen geförderten Reaktion verfestigte. Darüber hinaus könnte die NMR einen unproduktiven zweiten Reaktionsweg im Dunkeln aufdecken, der durch die Zugabe von Wasser fast vollständig unterdrückt werden kann. Mit den kombinierten mechanistischen Studien konnte ein detaillierter mechanistischer Vorschlag unterbreitet werden, der alle Aspekte der Reaktion abdeckt, von der ersten Photoanregung über die Zwischendetektion bis hin zur Zuordnung zahlreicher relevanter Produkte und Nebenprodukte. Das letzte Kapitel dieser Arbeit befasste sich mit der Durchführung von ligandenbasierten NMR-Techniken auf dem Gebiet der Wirkstoffforschung. Hierbei wurde insbesondere die Sättigungsübertragungsdifferenz (STD) auf ein System von Histamin-H2-Rezeptor (H2R) -Antagonisten in Gegenwart von H2R angewendet, die in einem Membransystem überexprimiert wurden. Diese Untersuchungen zeigten, dass ligandenbasierte NMR-Methoden bei Präsenz von unspezifischen Wechselwirkungen sehr unzuverlässig sind. Außerdem sind die Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen vorhanden. Obwohl zahlreiche Anstrengungen unternommen wurden, war es daher nicht möglich, spezifische und eine unspezifische Bindung von H2R-Antagonisten in Gegenwart von H2R, das in ein Membransystem eingebaut war, zu unterscheiden. Trotzdem wurde die Probenvorbereitung und -zusammensetzung erheblich verbessert, indem das Puffersystem ausgetauscht und die Probenformulierung optimiert wurde. Darüber hinaus konnte ein Vorschlag erarbeitet werden, der anwendbare Systeme für Membranpräparationen beschreibt. Zusammenfassend präsentierte diese Dissertation zunächst einen ausführlichen Aufsatz, der die Entwicklung der NMR in Kombination untersucht. Zweitens wird die Entwicklung einer neuen Dreifachkombination aus NMR-Spektroskopie, UV/Vis-Spektroskopie und In-situ-Beleuchtung (UVNMR-Beleuchtung) beschrieben und deren Anwendbarkeit als mechanistisches Untersuchungswerkzeug in der Photochemie für zwei Testsysteme auf dem Gebiet der Photoschalter gezeigt und Photokatalyse. Drittens wurden umfangreiche UVNMR-Bestrahlungen, In-situ-NMR-Bestrahlungen und UV/Vis-spektroskopische Untersuchungen durchgeführt, um den Mechanismus einer scheinbar ConPET-getriebenen Reaktion aufzudecken, in der ein neuer mechanistischer Vorschlag gemacht werden konnte. Darüber hinaus wurde in einem Kooperationsprojekt eine Photoreaktion entwickelt, die nicht auf radikalischer Reaktivität beruht. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde detailliert untersucht und lieferte Informationen über die anfängliche Photoanregung sowie die Zuordnung der Schlüsselintermediate und den Nachweis eines unproduktiven dunkel-Zyklus. Das letzte Kapitel befasste sich mit ligandenbasierten NMR-Methoden in der Wirkstoffforschung. Hier konnten wertvolle Informationen zur Probenvorbereitung und
-zusammensetzung gesammelt werden. Zusätzlich wurde gezeigt, dass unspezifische Wechselwirkungen ein Hauptproblem für ligandenbasierte NMR-Methoden darstellen. Daher sind sie nur für eine begrenzte Menge von Liganden (ungeladene Liganden mit geringer Funktionalisierung) für die Untersuchung von Transmembranrezeptoren anwendbar, die in ein Elternmembransystem eingebaut sind.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 17:36
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