Im Zuge der Entwicklung neuer Strategien in der Tumortherapie, hat der Tumormetabolismus zunehmend an Bedeutung gewonnen. Der Fokus dieser Arbeit lag auf dem Glukosestoffwechsel, und hier vor allem den MCT Transportern, welche im Ko-Transport mit einem Proton Laktat aus der Zelle schleusen. Eine Inhibition des Glukosestoffwechsels und folglich Reduktion des extrazellulären Laktats gilt dabei als ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Im Zuge der Entwicklung neuer Strategien in der Tumortherapie, hat der Tumormetabolismus zunehmend an Bedeutung gewonnen. Der Fokus dieser Arbeit lag auf dem Glukosestoffwechsel, und hier vor allem den MCT Transportern, welche im Ko-Transport mit einem Proton Laktat aus der Zelle schleusen. Eine Inhibition des Glukosestoffwechsels und folglich Reduktion des extrazellulären Laktats gilt dabei als aussichtsreicher therapeutischer Ansatz. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Blockade der MCT Transporter eine Reduktion des Glukosestoffwechsels, der Proliferation und teilweise der Zellviabilität erzielt. Eine MCT 1/2 Inhibition zeigte dabei lediglich in Zellen mit Überexpression von MCT1/2 Effekte auf den Glukosestoffwechsel, wohingegen eine MCT 1/2 und MCT 4 Blockade mittels Diclofenac in allen Zelllinien eine deutliche Reduktion des Glukosestoffwechsels und der Proliferation bewirkte. Die Hypothese, dass Diclofenac seine Wirkung ausschließlich über eine COX – Inhibition entfalte, konnte durch die fehlende Wirksamkeit des COX- Hemmers Ketoprofen, widerlegt werden. Weiterhin erwies sich das NSAR Lumiracoxib als relativ guter Inhibitor des Glukosestoffwechsels. Das NSAR Indometacin entfaltete seine Wirkung hauptsächlich über eine Reduktion der Proliferation. Für beide Substanzen bedarf es daher weitergehende Untersuchungen. Die Untersuchung der unterschiedlichen NSAR zeigen, dass eine alleinige Zugehörigkeit zu der Gruppe der COX – Inhibitoren, noch eine strukturelle Ähnlichkeit genügen die Effekte von Diclofenac auf Tumorzellen zu reproduzieren. Des Weiteren beschäftigte sich diese Arbeit mit der Interaktion von Tumor und Immunsystem und den Auswirkungen effizienter antitumoraler Substanzen auf das Immunsystem. Ein intaktes Immunsystem gilt als Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie gegen Tumoren. Die immunsuppressive Wirkung hoher extrazellulärer Laktatlevel könnte durch eine MCT Inhibition in Teilen reduziert werden. Zu bedenken gilt, dass aktivierte T- Zellen, wie auch Tumorzellen, hohe glykolytische Aktivität aufweisen. Allerdings blieben in dieser Arbeit, im Gegensatz zu bekannten Daten aus dem murinen System , die Effektorfunktionen der T- Zellen trotz einer Einschränkung des Glukosestoffwechsels durch eine MCT 1/2 und MCT 4 Blockade unbeeinträchtigt. Möglicherweise könnte Diclofenac im klinischen Einsatz Tumorzellen einschränken und dabei T- Zellen in ihren Aufgaben unbeeinträchtigt lassen. Dieses Prinzip könnte gerade bei einer Kombination von Diclofenac mit neu entwickelten Immuntherapien von Interesse sein. Durch eine alleinige Blockade der MCT1/2 Transporter kam es zu einer Hochregulation des zunächst unterexprimierten MCT 4, und somit teilweise zu einer Resistenzentwicklung in den behandelte n Tumorzelllinien.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In the last decades tumormetabolism has become an emerging topic for anti cancer therapy. In this work, we foucus on glykolysis, and especially on MCTs. MCTs transport monocarboylates (e.g. lactate) in co-transport with a proton in or out of the cell. The export is important for keeping high rates of glyolysis
Inhibition of MCT can lead to reduced extracellular lactae levels.
Because of this ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In the last decades tumormetabolism has become an emerging topic for anti cancer therapy. In this work, we foucus on glykolysis, and especially on MCTs. MCTs transport monocarboylates (e.g. lactate) in co-transport with a proton in or out of the cell. The export is important for keeping high rates of glyolysis
Inhibition of MCT can lead to reduced extracellular lactae levels.
Because of this important role, blocking glykolysis via MCTs in proliferating tumor cells has become a target for tumor therapy.
In this work we show, that Inhibition of MCTs causesreduced rates of glykolysis, diminished proliferation and in the end somtimes even leads to cell death.
Furthermore we dedected that a Inhibition of MCT 1/2 and 4 with diclofenac is more effective on tumor cells, than a single MCT1/2 blockade. MCT1/2 Inhibitors only diminished glykolysis in cells with overexpressio n of MCT 1 and 2.
The NSAID Lumiracoxib proofed to be a good MCT inhibitor as well. Indometacin particularly reduced cell growth. By using the NSAID ketoprofen, which had no effect on glycolysis we gave proof, that the impact of diclofenac is not only due to the inhibition of prostaglandines. Diclofenac had the strongest impact on tumor cell, the other NSAID we tested had not the same effect, even so they all have structural similarities and belong to the group of COX - Inhibitors.
Another part of this work was to examine the impact of MCT Inhibitionon prolifersting human t cell. High levels of ectracellular lactate caused immunosupression. MCT inhibitors could in parts restore infiltrating t cells by raising extracellular lactate levels.
But we have to consider, t cells, according to tumor cells, rely on glycolysis for proliferstion. In this work we saw reduced glykolysis when using MCT 1/2 and 4 inhibitors, but the effecor function of human t cells still remained unimpaired (contrary to mouse t cells).
Clinical treatments with Diclofenac could possibly restrain tumors and on the same hand keep the immune system unimpaired. A combination of diclofenac and new immunotherapies could be an intresting topic in the anticancer therapy.
When used all alone, tumor cells develope resistance against MCT 1/2 transporters. So for clinical treatment it would make sense to combine diclofenac with another anti cancer treatment, e.g immunotherapy.
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