Das Muster lymphozytärer Subpopulationen im Rahmen chronischer Nierentransplantatveränderungen

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-373808
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.37380

Weiß, Ulrike

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 04 Jun 2018 07:21

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	4 Juni 2018
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Tobias Bergler
Tag der Prüfung:	18 Mai 2018
Institutionen:	Medizin > Abteilung für Nephrologie
Stichwörter / Keywords:	Nierentransplantation, chronischer Transplantatschaden, Lymphozyten, Makrophagen, Immunhistochemie, IFTA
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	37380

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Seit den ersten Nierentransplantationen vor etwa 60 Jahren konnten große Erfolge hinsichtlich
der Überlebensrate im ersten Jahr verzeichnet werden. Das Langzeitüberleben hingegen konnte
bisher weiterhin nicht wesentlich verbessert werden.
In der Banff-Klassifikation werden die Nierentransplantate anhand histologischer Merkmale in
Gruppen eingeteilt. Im Bereich der akuten Abstoßung kann bereits seit längerer Zeit näher in
zellulär- und humoral-vermittelte Abstoßung unterteilt werden. Der chronische Transplantatschaden
hingegen, nach seinem histopathologischen Bild kurz IF/TA genannt (interstitial fibrosis
and tubular atrophy), wurde bisher weitestgehend als homogene Gruppe bewertet. Ziel
dieser Arbeit war es, diese näher zu analysieren und ggf. Untergruppen nach einem zeitlichen
Kriterium ausfindig zu machen. Neben den genannten immunologischen Faktoren (akute zelluläre
und humorale Abstoßung mit infiltrierenden Immunzellen) spielen auch nicht-immunologische
Phänomene wie Ischämie / Reperfusion eine große Rolle in der Entwicklung der
akuten Abstoßung und der chronischen Allograftnephropathie.
In dieser Arbeit werden die Rollen der wichtigsten inflammatorischen Zelltypen ‒ Makrophagen,
T- und B-Lymphozyten sowie Plasmazellen ‒ und das Ausmaß ihrer Immigration ins
Transplantat immunhistochemisch untersucht. Durch die standardisierte Gewinnung von Protokoll-
und Indikationsbiospien in der Nachsorge nierentransplantierter Patienten in Regensburg
war es möglich, die Bedeutung der immigrierenden Immunzellen in histologisch und klinisch
„gesunden“ Transplantaten, in der Situation der akuten Abstoßung und in IF/TA zu analysieren.
Trat der IF/TA-Schaden im ersten Jahr nach der Transplantation auf, so wurde diese
Probe der frühen Untergruppe zugeordnet, trat er erst nach Ablauf des ersten Jahres auf, wurde
sie in die späte Gruppe eingeteilt. Neben der Betrachtung des zeitlichen Verlaufs wurden die
Gruppen nach An- oder Abwesenheit einer vorausgehenden akuten Abstoßung (in den ersten
100 Tagen nach NTX) aufgegliedert; dies erlaubt einen Rückschluss auf die Auswirkung von
immunologischen und nicht-immunologischen Faktoren auf die Genese des chronischen Transplantatschadens.
In Übereinstimmung mit älteren Studien konnte gezeigt werden, dass das Ausmaß der Makrophageninfiltration
entlang einer zeitlichen Kinetik abnimmt. Makrophagen scheinen früh nach
der Transplantation aufgrund eines Entzündungsgeschehens (immunologisch oder nicht-immunologisch
ausgelöst) ins Transplantat einzuwandern und dort das geschädigte Gewebe zu phagozytieren.
Nach erfolgreichem Abräumvorgang und Abklingen der Inflammation verlassen sie
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das Organ und sind somit zum späten Zeitpunkt in keiner der Gruppen mehr in relevanter Zahl
nachweisbar. Dies entspricht dem reparativ wirkenden Subtyp M2.
Darüber hinaus nimmt die Anzahl der infiltrierenden T-, B- und Plasmazellen in den jeweiligen
Gruppen einen gleichartigen Verlauf. Dies lässt einige Rückschlüsse zu: Zum Einen sind die
Zellzahlen in den Nieren mit früher IF/TA deutlich niedriger als in später IF/TA, was unabhängig
davon ist, ob ein immunologisches Ereignis in Form einer akuten Abstoßung voranging
oder nicht. Dies zeigt, dass die bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung einer chronischen
Allograftnephropathie (u.a. rezidivierende akute Abstoßung, Ischämie / Reperfusionsschaden)
zwar initial unterschiedliche Effekte im Transplantat erzeugen. Unabhängig von ihrer Alloantigenabhängigkeit
folgt dann jedoch eine gemeinsame, immunologische Endstrecke. Zum Anderen
bestehen starke Hinweise, dass es sich bei der frühen bzw. spät eintretenden IF/TA um
zwei unterschiedliche Entitäten handelt. Zum späten Zeitpunkt befinden sich sehr viele B-Lymphozyten
im Transplantat, sodass sich u. a. über die Differenzierung zur Plasmazelle mit Antikörperbildung
eine chronisch-humorale Abstoßung entwickelt. Möglicherweise trägt hierzu die
unzureichende T-Zell-Suppression der uns zur Verfügung stehenden immunsuppressiven Therapie
erheblich bei; der direkte T-Zell-Signalweg über CD4+ Th2-Zellen und somit die B-Zell-
Proliferation und Differenzierung zur Plasmazelle scheint medikamentös sogar gefördert anstatt
unterdrückt zu werden. Zum frühen Zeitpunkt hingegen spielen die B-Zellen keine entscheidende
Rolle. Unsere Resultate ergeben jedoch den Hinweis, dass Makrophagen kurz nach
der Transplantation als entscheidender Trigger z.B. durch Zytokinausschüttung B- und T-Lymphozyten
aktivieren und somit eine frühe IF/TA auslösen könnten. Es handelt sich dabei am
ehesten um den eher destruktiv wirkenden Makrophagen-Subytp M1.
Zusammenfassend gehen wir daher davon aus, dass sich früh- und späteintretende chronische
Allograftnephropathie hinsichtlich ihrer Genese vollständig unterscheiden und somit zwei unterschiedliche
Entitäten mit ggf. auch der Chance auf unterschiedliche und damit effektivere
Therapieansätze darstellen

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

We examined the number of immigrating cells - B-, T-Lymphcocytes, plasma cells and macrophages - in human renal chronic allograft injury (CAI) by immunhistochemistry. Refering to our results there is a clear difference between an "early" and "late" CAI, meaning the development of this histological diagnose in the first or after the first year after kidney transplantation. In summary we found a ...

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