Experimentelle Analyse des Phänotyps von WDR36- defizienten Mäusen

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	28 November 2014
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Ernst R. Tamm
Tag der Prüfung:	5 November 2014
Institutionen:	Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Humananatomie und Embryologie > Prof. Dr. Ernst Tamm
Stichwörter / Keywords:	WDR36, Glaukom, Histologie
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	31006

Zusammenfassung (Deutsch)

WDR36 ist am GenortGLC1G auf dem Chromosom 5q22.1 lokalisiert und kodiert für ein an der ribosomalen RNA-Synthese beteiligtes Protein des Nucleolus. In mehreren Studien konnte die Bedeutung von Polymorphismen im WDR36-Gen für die Ausbildung eines Offenwinkelglaukoms gezeigt werden. Allerdings finden sich derartige Polymorphismen auch bei der normalen Bevölkerung, was gegen eine kausale Rolle von ...

Zusammenfassung (Deutsch)

WDR36 ist am GenortGLC1G auf dem Chromosom 5q22.1 lokalisiert und kodiert für ein an der ribosomalen RNA-Synthese beteiligtes Protein des Nucleolus. In mehreren Studien konnte die Bedeutung von Polymorphismen im WDR36-Gen für die Ausbildung eines Offenwinkelglaukoms gezeigt werden. Allerdings finden sich derartige Polymorphismen auch bei der normalen Bevölkerung, was gegen eine kausale Rolle von WDR36 bei der Pathogenese des Glaukoms spricht. Da WDR36 im Laufe der Evolution stark in seiner ursprünglichen Form erhalten geblieben ist, findet sich bei Mäusen eine Genexpression in ähnlichen Geweben wie beim Menschen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, den Phänotyp von WDR36- heterozygoten Mäusen zu analysieren.

Hierfür wurden Wildtyptiere und WDR36- defiziente Tiere vergleichend mikroskopiert. Die histologische Untersuchung der Augen und der extraokulären Gewebe von Herz, Leber, Milz und Nieren zeigte keine pathologischen Veränderungen. Darüber hinaus wurde das exzitotoxische Schadensmodell einer NMDA-Injektion in den Glaskörper angewandt. Dieses Modell sollte genutzt werden, um einen potentiell neurodestruktive Einfluss der Verringerung der Expression von WDR36 zu untersuchen. Die intravitreale Injektion von 10 mM NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) führte dabei sowohl bei Wildtyptieren als auch bei WDR36-defizienten Tieren zu einer signifikanten Verringerung der Axonzahl im N. opticus, während bei unbehandelten Tieren kein Unterschied in der Axonzahl festzustellen war.

Aus diesen Experimenten kann abgeleitet werden, dass eine Verringerung der Expression von WDR36 nicht zu einer verminderten Belastbarkeit der retinalen Ganglienzellen führt. Insgesamt konnte in der vorgelegten Arbeit gezeigt werden, dass das Fehlen einer Kopie von WDR36 keine offensichtlichen morphologischen Veränderungen im Organismus hervorruft. Die vorliegenden Ergebnisse stützen nicht die Hypothese, dass eine Haploinsuffuzienz von WDR36 ursächlich für die Entwicklung eines Offenwinkelglaukoms ist.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

WDR36 is located at gene location GLC1G on chromosome 5q22.1. It encodes a protein of the nucleolus that takes part in ribosomal RNA synthesis. Several studies proved the role of polymorphisms of the gene WDR36 in the development of primary open angle glaucoma. However, polymorphisms of this gene can also be identified among the normal population. This fact is inconsistent with a causal role of ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

WDR36 is located at gene location GLC1G on chromosome 5q22.1. It encodes a protein of the nucleolus that takes part in ribosomal RNA synthesis. Several studies proved the role of polymorphisms of the gene WDR36 in the development of primary open angle glaucoma. However, polymorphisms of this gene can also be identified among the normal population. This fact is inconsistent with a causal role of WDR36 in the pathogenesis of glaucoma. Due to the strong conservation of WDR36 in its primary form throughout evolution, gene expression in mice and humans takes place in similar tissues. This work aims at analysing the phenotype of WDR36 heterozygous mice.

To this end, wild type animals and WDR36-deficient animals were compared using microscopy. The histological analysis of eyes and extraocular tissues of heart, liver, spleen and kidneys revealed no pathological differences. Thereafter, the NMDA mediated excitotoxic damage model has been employed in order to study potential neurodestructive effects of a reduction in WDR36 expression. For this purpose, NMDA was injected into the vitreous body. The intravitreal injection of 10mM NMDA (N-methyl-D-aspartate) entailed a significant reduction in the number of axons in the optic nerve in wild type and in WDR36-deficient mice, despite the fact that the number of axons in the optic nerve of the untreated wild type mice and WDR36-deficient mice was no different prior to the NMDA injection.

These experiments show that a reduction in WDR36 expression does not diminish the resilience of the retinal ganglion cells. Overall, this work proved that the lack of one WDR36 copy does not entail any apparent morphological differences among organisms. My results are evidence against the hypothesis that a causal link between WDR36 haploinsufficiency and the development of open angle glaucoma exists.

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